抗菌抵抗性をもたらすリボソームメチル化酵素の決定因子の解読（英文

Deciphering Determinants in Ribosomal Methyltransferases That Confer Antimicrobial Resistance.

• Ruchika Bhujbalrao
• Ruchi Anand

抄録

翻訳後メチル化は、病原体が採用する耐性機構の一つである。本研究では、リボソームの生合成に関与するハウスキーピングリボソームメチル化酵素（rMtase）であるKsgAをモデル系として利用し、rMtaseに基質特異性を付与する特異的なターゲティング決定因子を明らかにした。進化的アプローチと構造誘導的アプローチを組み合わせて、KsgAの標的特異性を変化させ、多剤耐性病原体に見られるrMtaseであるエリスロマイシン耐性メチルトランスフェラーゼ（Erms）に類似した作用を示すキメラを作製した。その結果、基本的なロスマンフォールド上の特異的なループエンベルメントが、コグナートRNAの選択に重要な決定因子であることが明らかになりました。さらに、キメラ構造体がマクロライド耐性を付与することが可能であることをin vivo試験で確認した。本研究では、耐性の出現を支配する因子を探索し、抗生物質耐性の逆転に有用な特異的阻害剤の設計への道を開く。

Post-translational methylation of rRNA at select positions is a prevalent resistance mechanism adopted by pathogens. In this work, KsgA, a housekeeping ribosomal methyltransferase (rMtase) involved in ribosome biogenesis, was exploited as a model system to delineate the specific targeting determinants that impart substrate specificity to rMtases. With a combination of evolutionary and structure-guided approaches, a set of chimeras were created that altered the targeting specificity of KsgA such that it acted similarly to erythromycin-resistant methyltransferases (Erms), rMtases found in multidrug-resistant pathogens. The results revealed that specific loop embellishments on the basic Rossmann fold are key determinants in the selection of the cognate RNA. Moreover, in vivo studies confirmed that chimeric constructs are competent in imparting macrolide resistance. This work explores the factors that govern the emergence of resistance and paves the way for the design of specific inhibitors useful in reversing antibiotic resistance.