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また、出生前低酸素は酸化ストレスの増加を介して高齢子孫の腸間膜動脈の内皮依存性血管拡張に影響を与えた
Prenatal hypoxia affected endothelium-dependent vasodilation in mesenteric arteries of aged offspring via increased oxidative stress.
PMID: 30617312 DOI: 10.1038/s41440-018-0181-7.
抄録
出生前の低酸素は幼い子供の血管機能に影響を与える可能性がある。しかし、出生前低酸素が高齢の子供の血管機能に影響を与えるかどうか、またどのように影響を与えるかについては、あまり知られていない。本研究では、出生前低酸素が若年成人と高齢子孫の腸間膜動脈（MA）に及ぼす影響を比較し、その基礎となるメカニズムを検討した。妊娠ラットを対照群と出生前低酸素群に無作為に分けた。5ヶ月齢(5M)または20ヶ月齢(20M)の子孫の血管機能と分子レベルを評価した。出生前低酸素はアセチルコリンが介在する血管弛緩を減少させたが、5-Mの子孫では減少しなかった。5-Mおよび20-Mの子孫では、ニトロプルシドナトリウムを介在する弛緩曲線は出生前低酸素によって変化しなかった。出生前低酸素は、5-M子孫においてのみ、フェニルフリン、12,13-ジブチレート、および5-ヒドロキシトリプタミンによって引き起こされる収縮反応を増強した。内皮NO合成酵素(eNOS)活性は、出生前低酸素状態の20-M子孫では、eNOS mRNA発現の低下とリン酸化されたeNOS/total eNOS蛋白質発現の低下とともに低下した。また、NADPH酸化酵素（NOX）阻害剤アポシニンとスーパーオキシドディスムターゼ（SOD）模倣薬テンポールは、出生前低酸素状態の20-M子孫において、アセチルコリンが介在する弱い弛緩を回復させた。酵素結合免疫吸着法とジヒドロエチジウムアッセイにより、出生前低酸素は20-M子孫の酸化ストレスを増強することが示された。透過型電子顕微鏡では、出生前低酸素は20-M子孫のMA内皮細胞のミトコンドリア構造を損傷していることが示された。NOX2タンパク質発現の増加とSOD3発現の減少が20-M子孫に認められた。これらの結果から、子宮内低酸素による内皮機能障害は、加齢に伴い酸化ストレスの増加と一酸化窒素活性の低下を介して起こることが明らかになった。
Prenatal hypoxia can affect vascular functions in young offspring. However, there is limited knowledge regarding whether and how prenatal hypoxia influences vascular functions in aged offspring. This study compared the effects of prenatal hypoxia on the mesenteric arteries (MA) between a young adult and aged offspring and investigated the underlying mechanisms. Pregnant rats were randomly divided into the control and prenatal hypoxia groups. The vascular functions and molecular levels were assessed in 5-month-old (5 M) or 20-month-old (20 M) offspring. Prenatal hypoxia decreased acetylcholine-mediated vascular relaxations in 20-M but not 5-M offspring. Sodium nitroprusside-mediated relaxation curves were not altered by prenatal hypoxia in 5- and 20-M offspring. Prenatal hypoxia enhanced the contractile responses caused by phenylephrine, phorbol 12,13-dibutyrate, and 5-hydroxytryptamine only in 5-M offspring. The endothelial NO synthase (eNOS) activities were decreased along with downregulated eNOS mRNA expression and phosphorylated eNOS/total eNOS protein expression in 20-M offspring with prenatal hypoxia. The NADPH oxidase (NOX) inhibitor apocynin and superoxide dismutase (SOD) mimetic tempol restored the acetylcholine-mediated weaker relaxations in 20-M offspring with prenatal hypoxia. Enzyme-linked immunosorbent and dihydroethidium assay showed that prenatal hypoxia enhanced oxidative stress in 20-M offspring. Transmission electron microscopy showed that prenatal hypoxia damaged mitochondrial structures in the MA endothelial cells of 20-M offspring. Increased NOX2 protein expression and decreased SOD3 expression were found in 20-M offspring. The results demonstrated that endothelial dysfunction induced by intrauterine hypoxia occurred with aging via enhanced oxidative stress and decreased nitric oxide activities in aged offspring.