NF-κB経路の活性化が内軟骨骨化を阻害することを明らかにした

Constitutive activation of the alternative NF-κB pathway disturbs endochondral ossification.

• Chihiro Nakatomi
• Mitsushiro Nakatomi
• Takuma Matsubara
• Toshihisa Komori
• Takahiro Doi-Inoue
• Naozumi Ishimaru
• Falk Weih
• Tsutomu Iwamoto
• Miho Matsuda
• Shoichiro Kokabu
• Eijiro Jimi

抄録

骨格形成には軟骨内骨化が重要である。近年、古典的核内因子κB（NF-κB）経路のメインサブユニットであるp65（RelA）サブユニットが軟骨細胞の分化に重要な役割を果たしていることが明らかになってきました。代替NF-κB経路も骨の恒常性を制御していることが複数のグループから報告されていますが、軟骨細胞の発生における代替NF-κB経路の役割はまだ明らかにされていません。ここで、我々は、p100のCOOH末端アンキリンリピートのホモ接合欠失を持ちながらも、機能的なp52タンパク質を発現しているp100欠損マウスを用いて、内軟骨骨化における代替経路のin vivoでの機能を解析した。p100マウスは小人症を呈し、成長板の組織学的解析により、軟骨細胞柱の異常な配列と肥大部の狭窄が明らかになった。これらの観察結果と一致するように、肥大性軟骨細胞マーカーであるX型コラーゲン（ColX）やマトリックスメタロプロテアーゼ13の発現は抑制されたが、Col IIやアグレカンのような初期の軟骨成長マーカーは抑制されなかった。in vivoでのBrdUトレーシングアッセイでは、p100マウスの軟骨細胞の増殖活性が低いことが明らかに示された。これらの欠損は、p100マウスでRelB遺伝子を欠失させることで部分的に改善された。以上のことから、NF-κB 代替経路は軟骨内軟骨化を維持するために軟骨細胞の増殖と分化を制御している可能性があると考えられます。

Endochondral ossification is important for skeletal development. Recent findings indicate that the p65 (RelA) subunit, a main subunit of the classical nuclear factor-κB (NF-κB) pathway, plays essential roles in chondrocyte differentiation. Although several groups have reported that the alternative NF-κB pathway also regulates bone homeostasis, the role of the alternative NF-κB pathway in chondrocyte development is still unclear. Here, we analyzed the in vivo function of the alternative pathway on endochondral ossification using p100-deficient (p100) mice, which carry a homozygous deletion of the COOH-terminal ankyrin repeats of p100 but still express functional p52 protein. The alternative pathway was activated during the periarticular stage in wild-type mice. p100 mice exhibited dwarfism, and histological analysis of the growth plate revealed abnormal arrangement of chondrocyte columns and a narrowed hypertrophic zone. Consistent with these observations, the expression of hypertrophic chondrocyte markers, type X collagen (ColX) or matrix metalloproteinase 13, but not early chondrogenic markers, such as Col II or aggrecan, was suppressed in p100 mice. An in vivo BrdU tracing assay clearly demonstrated less proliferative activity in chondrocytes in p100 mice. These defects were partly rescued when the RelB gene was deleted in p100 mice. Taken together, the alternative NF-κB pathway may regulate chondrocyte proliferation and differentiation to maintain endochondral ossification.

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