イエメン人ユダヤ人の子供におけるアルストローム症候群の晩期診断

Late diagnosis of Alstrom syndrome in a Yemenite-Jewish child.

• Shirel Weiss
• Lior Cohen
• Tamar Ben-Yosef
• Miriam Ehrenberg
• Nitza Goldenberg-Cohen

抄録

背景:

レーバー先天性甘露症の臨床誤診から10年後に、新規のスプライスサイト変異によりアルストローム症候群と診断されたイエメン系ユダヤ人患者の眼科学的、臨床的、遺伝学的所見について述べる。

BACKGROUND: We describe the ophthalmologic, clinical, and genetic findings in a patient of Yemenite-Jewish origin diagnosed with Alstrom syndrome due to a novel splice-site mutation 10 years after a clinical misdiagnosis of Leber congenital amaurosis.

方法:

眼科的評価には、視力検査、点眼屈折検査、スリットランプ検査、光コヒーレント・トモグラフィー検査が含まれた。遺伝学的解析には、全エクソームシークエンシング、バイオインフォマティクス解析、分離解析が含まれた。識別された変異がスプライシングに及ぼす影響を評価するために、インビトロスプライシングアッセイを用いた。Taqmanアッセイは、同定された変異に対する集団スクリーニングの必要性を判断するために使用された。

METHODS: Ophthalmological evaluations included visual acuity, cycloplegic refraction, slit-lamp, and optical coherent tomography. Genetic analyses included whole exome sequencing followed by bioinformatics analysis and segregation analysis. An in vitro splicing assay was used to evaluate the effect of the identified mutation on splicing. Taqman assay was used to determine the need for population screening for the identified mutation.

結果:

6歳時の眼科所見は、視力低下、眼振、遠視であった。16歳の時点で、この患者は、視力低下、眼振、眼板蒼白、および変性網膜変化に加えて、肥満、甲状腺機能低下症、およびトランスアミナーゼ値の上昇を呈していました。ALMS1の標的遺伝子解析により、ホモ接合型のトランスバージョン（c.11544+3A>T）が明らかになり、ドナースプライス部位が除去され、エクソン16の末端に73ヌクレオチドが挿入された新しいスプライシング突然変異が示唆された。これらの変化は、サンガー配列決定および家族の共沈によって確認された。

RESULTS: Ophthalmologic findings at age 6 were impaired vision, nystagmus, and hyperopia. At age 16 years, the patient presented with obesity, hypothyroidism, and elevated transaminase levels in addition to reduced vision, wandering nystagmus, disc pallor, and degenerative retinal changes. Targeted genetic analysis of ALMS1 revealed a homozygous transversion, c.11544 + 3A>T, suggesting a novel splicing mutation, with elimination of the donor splice site and insertion of 73 nucleotides at the end of exon 16. These changes were validated by Sanger sequencing and co-segregation on family members.

結論:

眼科医は、特に全身症状が軽度で家族歴が知られていない場合、視力障害を呈する若年患者における遺伝性網膜変性症の鑑別診断に注意を払うべきである。今回の症例では、症候群性円錐体ジストロフィーを持つ小児の標的遺伝子解析により、アルストローム症候群の原因となる ALMS1 の新規スプライシング変異が検出されました。

CONCLUSIONS: Ophthalmologists should be alert to the differential diagnosis of inherited retinal degeneration in young patients who present with impaired vision, especially if systemic symptoms are mild and there is no known family history. In the present case, targeted genetic analysis of a child with a syndromic cone-rod dystrophy yielded a novel splicing mutation in ALMS1 causing Alstrom syndrome.