水素ガスが進行大腸癌患者の疲弊したCD8+ T細胞を回復させ、予後を改善する

Hydrogen gas restores exhausted CD8+ T cells in patients with advanced colorectal cancer to improve prognosis.

抄録

枯渇したCD8+T細胞は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター1α（PGC-1α）の不活性化によるミトコンドリア機能障害により免疫活性を失い、がん患者の予後を悪くする。最近、水素ガスがPGC-1αを活性化することが報告されたので、本研究では、ステージIVの大腸癌患者において、水素ガスが疲弊したCD8+ T細胞を回復させ、予後を改善するかどうかを検討した。2014年7月から2017年7月の間に、組織学的および臨床的にステージIVの大腸癌と診断された患者55人を登録した。患者は自宅で水素ガスを3時間/日吸入し、玉名地域保健医療センター（熊本県玉名市）で化学療法を受けた。末梢血からCD8+ T細胞を分離し、その表現型をフローサイトメトリーで解析した。その結果、末梢血中の疲弊した終末期プログラム細胞死1（PD-1）＋CD8＋T細胞は、無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）の悪化と独立して関連していることが判明した。注目すべきことに、水素ガスは、疲弊した終末PD-1+ CD8+T細胞の存在量を減少させ、活性な終末PD-1- CD8+T細胞の存在量を増加させ、PFSとOSの期間を改善した。このことは、終末PD1+とPD1- CD8+T細胞のバランスが癌の予後にとって重要であることを示唆している。そこで本研究では、これら2つの指標に基づいて、予後と治療効果の予測に役立つ新しい患者分類システム（カテゴリー1-4）を開発した。これらの結果を総合すると、水素ガスはPD-1+ CD8+ T細胞への不均衡を逆転させ、予後を改善することが示唆された。

Exhausted cluster of differentiation (CD)8+ T cells lose immunological activity due to mitochondrial dysfunction caused by peroxisome proliferator‑activated receptor γ coactivator 1α (PGC‑1α) inactivation, resulting in a poor prognosis in patients with cancer. As hydrogen gas was recently reported to activate PGC‑1α, the present study investigated whether it restores exhausted CD8+ T cells to improve prognosis in patients with stage IV colorectal cancer. A total of 55 patients with histologically and clinically diagnosed stage IV colorectal carcinoma were enrolled between July 2014 and July 2017. The patients inhaled hydrogen gas for 3 h/day at their own homes and received chemotherapy at the Tamana Regional Health Medical Center (Tamana, Kumamoto, Japan). The CD8+ T cells were isolated from the peripheral blood and their phenotype was analyzed by flow cytometry. It was found that exhausted terminal programmed cell death 1 (PD‑1)+ CD8+ T cells in the peripheral blood are independently associated with worse progression‑free survival (PFS) and overall survival (OS). Notably, hydrogen gas decreased the abundance of exhausted terminal PD‑1+ CD8+ T cells, increased that of active terminal PD‑1‑ CD8+ T cells, and improved PFS and OS times, suggesting that the balance between terminal PD1+ and PD1‑ CD8+ T cells is critical for cancer prognosis. Therefore, a novel system for patient classification (category 1‑4) was developed in the present study based on these two indices to assist in predicting the prognosis and therapeutic response. Collectively, the present results suggested that hydrogen gas reverses imbalances toward PD‑1+ CD8+ T cells to provide an improved prognosis.