ショウジョウバエにおけるTDP-43産生の新規遺伝子モジュレーターとしてのTCERG1の同定

Identification of TCERG1 as a new genetic modulator of TDP-43 production in Drosophila.

• Marine Pons
• Silvia Prieto
• Laetitia Miguel
• Thierry Frebourg
• Dominique Campion
• Carles Suñé
• Magalie Lecourtois

抄録

TAR DNA-binding protein-43 (TDP-43) は、ユビキタスに発現する DNA/RNA 結合タンパク質であり、mRNA ライフサイクルの多くの側面に関連しています。多くのRNA結合タンパク質と同様に、TDP-43の発現は自己調節型の負のフィードバックループを介して厳密に制御されています。細胞の機能と生存は、TDP-43タンパク質レベルの厳密な制御に依存しています。TDP-43は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）および前頭側頭葉変性症（FTLD）患者におけるユビキチン陽性介在物の主要な構成要素として同定されている。これらの疾患におけるTDP-43レベルの上昇が病因的な役割を果たしていることを示唆するいくつかの観察結果がある。したがって、TDP-43産生のサイクルを調節することは、新たな治療戦略を提供する可能性がある。TDP-43自動制御フィードバックループの主要な特徴を模倣したショウジョウバエモデルを用いて、我々は生体内でのTDP-43産生の遺伝的モジュレーターとしてCG42724を同定した。その結果、CG42724タンパク質はTDP-43 mRNAの転写パターンに定性的にも定量的にも影響を与えていることが明らかになった。CG42724の過剰発現は、タンパク質翻訳のために効率的に細胞質に放出される転写産物の産生を促進する。重要なことは、ショウジョウバエCG42724タンパク質のヒトホモログであるTCERG1もまた、哺乳類細胞においてTDP-43タンパク質の定常状態レベルの上昇を引き起こすことを示したことである。したがって、我々のデータは、TCERG1を標的とすることがTDP-43蛋白質異常症の治療法となり得る可能性を示唆している。

TAR DNA-binding protein-43 (TDP-43) is a ubiquitously expressed DNA-/RNA-binding protein that has been linked to numerous aspects of the mRNA life cycle. Similar to many RNA-binding proteins, TDP-43 expression is tightly regulated through an autoregulatory negative feedback loop. Cell function and survival depend on the strict control of TDP-43 protein levels. TDP-43 has been identified as the major constituent of ubiquitin-positive inclusions in patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Frontotemporal Lobar Degeneration (FTLD). Several observations argue for a pathogenic role of elevated TDP-43 levels in these disorders. Modulation of the cycle of TDP-43 production might therefore provide a new therapeutic strategy. Using a Drosophila model mimicking key features of the TDP-43 autoregulatory feedback loop, we identified CG42724 as a genetic modulator of TDP-43 production in vivo. We found that CG42724 protein influences qualitatively and quantitatively the TDP-43 mRNA transcript pattern. CG42724 overexpression promotes the production of transcripts that can be efficiently released into the cytoplasm for protein translation. Importantly, we showed that TCERG1, the human homolog of the Drosophila CG42724 protein, also caused an increase of TDP-43 protein steady-state levels in mammalian cells. Therefore, our data suggest the possibility that targeting TCERG1 could be therapeutic in TDP-43 proteinopathies.