FGFR4受容体のGly385(388)Arg多型が健康な食生活下で肝脂肪形成を制御していることを明らかにした

The Gly385(388)Arg Polymorphism of the FGFR4 Receptor Regulates Hepatic Lipogenesis Under Healthy Diet.

• Stefan Z Lutz
• Anita M Hennige
• Andreas Peter
• Marketa Kovarova
• Charisis Totsikas
• Jürgen Machann
• Stefan M Kröber
• Bianca Sperl
• Erwin Schleicher
• Fritz Schick
• Martin Heni
• Axel Ullrich
• Hans-Ulrich Häring
• Norbert Stefan

抄録

文部科学省:

ヒトの非アルコール性脂肪性肝疾患における肝脂肪量を減少させるための生活習慣介入の効果は、遺伝学の影響を受けている。我々は、胆汁酸、脂質、グルコース代謝を調節する線維芽細胞増殖因子受容体4（FGFR4）におけるヒトGly388Arg（マウス同族体：Gly385Arg）のアミノ酸交換が、肝脂質蓄積とインスリン感受性を決定するのではないかと仮説を立てた。この置換のメカニズムを、通常の食事と高脂肪食を与えたマウスを用いて研究した。

CONTEXT: The effect of a lifestyle intervention to reduce liver fat content in nonalcoholic fatty liver disease in humans is influenced by genetics. We hypothesized that the amino acid exchange in human Gly388Arg (mouse homolog: Gly385Arg) in fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4), which regulates bile acid, lipid, and glucose metabolism, could determine hepatic lipid accumulation and insulin sensitivity. Mechanisms of this substitution were studied in mice under normal chow and high-fat diets.

デザイン:

ヒトでは、Gly388Arg多型を用いて、9ヶ月間の生活習慣介入期間中の肝脂肪含量およびインスリン感受性の変化との関係を調べた。また、マウスFGFR4遺伝子にArg385対立遺伝子を導入したノックインマウス株を、通常の食事と高脂肪食下で研究した。

DESIGN: In humans, the Gly388Arg polymorphism was studied for its relationship with changes in liver fat content and insulin sensitivity during 9 months of a lifestyle intervention. We also studied a knock-in mouse strain with an Arg385 allele introduced into the murine FGFR4 gene under normal chow and high-fat diets.

結果:

ヒトでは、生活習慣介入前の過体重・肥満の被験者において、FGFR4 Arg388対立遺伝子は肝脂肪含量やインスリン感受性とは関連していなかった。しかし、介入期間中は肝脂肪含量の減少が少なく、インスリン感受性の上昇が少なかった。正常な飼料を与えられたマウスでは、FGFR4 Arg385対立遺伝子は、肝トリグリセリド含量の上昇、肝脂質組成の変化、およびde novo リポジェネシスおよび解糖を誘導する遺伝子の肝内発現の増加と関連していた。体脂肪量と分布、耐糖能、インスリン感受性は変化しなかった。FGFR4 Arg385対立遺伝子は高脂肪食下ではグルコースおよび脂質代謝に影響を及ぼさなかった。

RESULTS: In humans, the FGFR4 Arg388 allele was not associated with liver fat content or insulin sensitivity in subjects who were overweight and obese before lifestyle intervention. However, it was associated with less decrease in liver fat content and less increase in insulin sensitivity during the intervention. In mice receiving normal chow, the FGFR4 Arg385 allele was associated with elevated hepatic triglyceride content, altered hepatic lipid composition, and increased hepatic expression of genes inducing de novo lipogenesis and glycolysis. Body fat mass and distribution, glucose tolerance, and insulin sensitivity were unaltered. The FGFR4 Arg385 allele had no effect on glucose or lipid metabolism under the high-fat diet.

結論:

我々のデータは、FGFR4 Arg388(385)対立遺伝子が健康的なカロリー摂取時に特異的に肝脂質およびグルコース代謝に影響を与えることを示している。

CONCLUSION: Our data indicate that the FGFR4 Arg388(385) allele affects hepatic lipid and glucose metabolism specifically during healthy caloric intake.

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