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FGF19増幅は頭頸部扁平上皮癌における自己分泌系FGF19/FGFR4シグナルへの癌化依存性を明らかにした
FGF19 amplification reveals an oncogenic dependency upon autocrine FGF19/FGFR4 signaling in head and neck squamous cell carcinoma.
PMID: 30518874 DOI: 10.1038/s41388-018-0591-7.
抄録
線維芽細胞増殖因子19遺伝子FGF19は、いくつかのがん種で増幅されることが報告されており、腫瘍性増殖を促進することが知られている重要な自己分泌シグナル伝達物質をコードしています。したがって、FGF19増幅がこれらのがん種においてどのような役割を果たしているのか、またどのようながんがFGF19の増幅にがん原性に依存しているのかを理解することが不可欠である。我々は、頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）において、FGF19の高増幅が認められたことを初めて報告した。FGF19 の増幅は、FNSCC 細胞における FGF 受容体 4（FGFR4）依存性 ERK/AKT-p70S6K-S6 シグナル活性化の構成的活性化に対応しており、ヒト組換え FGF19 の添加は、FGFR4 および下流のシグナル伝達カスケードの活性化を介して、FGF19 発現が低い HNSCC 細胞において、細胞増殖と軟寒天コロニー形成を促進する可能性があると考えられた。一方、FGF19 のノックアウトは、内在性の高い FGF19 を保有している HNSCC 細胞で観察された効果を打ち消し、FNSCC の同所性マウスモデルでは FGF19 のノックアウトは腫瘍成長を有意に抑制することが示された。以上の結果から、FNSCCにおけるFGF19遺伝子の増幅はFGF19/FGFR4の自己分泌シグナルへの依存性の増加に対応しており、FNSCCの治療標的となることが明らかになりました。
The fibroblast growth factor 19 gene FGF19 has previously been reported to be amplified in several cancer types and encodes for a key autocrine signaler known to promote tumorigenic growth. Thus, it is imperative to understand which cancers are oncogenically addicted to FGF19 amplification as well as the role it serves in these cancer types. We report for the first time high FGF19 amplification in head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC), which is associated with increased autocrine secretion of FGF19 and poor patient outcome in HNSCC. FGF19 amplification corresponded with constitutive activation of FGF receptor 4 (FGFR4)-dependent ERK/AKT-p70S6K-S6 signaling activation in HNSCC cells, and addition of human recombinant FGF19 could promote cell proliferation and soft agar colony formation in HNSCC cells with low FGF19 expression through activation of FGFR4 and downstream signaling cascades. In contrast, FGF19 knockout counteracts the observed effects in HNSCC cells carrying high endogenous FGF19, with knockout of FGF19 significantly suppressing tumor growth in an orthotopic mouse model of HNSCC. Collectively, this study demonstrates that FGF19 gene amplification corresponds with an increased dependency upon FGF19/FGFR4 autocrine signaling in HNSCC, revealing a therapeutic target for this cancer type.