複合ヘテロ接合型SPG7突然変異に関連した遺伝性痙性麻痺の一例を中国の家族に発見した

Identification of novel compound heterozygous SPG7 mutations-related hereditary spastic paraplegia in a Chinese family: a case report.

• Xiaoqian Zhang
• Lei Zhang
• Yanqing Wu
• Gang Li
• Shengcai Chen
• Yuanpeng Xia
• Hongge Li

抄録

背景:

常染色体劣性遺伝性痙性パラプレギア（ARHSP）は、臨床的にも遺伝的にも異質な神経変性疾患であり、進行性の痙性と下肢の脱力を伴う疾患群である。痙性麻痺遺伝子7（SPG7）の変異は、ARHSP症例の約5～21％を占めている。しかし、アジア人では変異に関する報告はほとんどない。本研究では、まず、複合ヘテロ接合型のSPG7変異を持つ中国の家族から、3人の兄弟が複雑な形態のARHSPを発症していたことを報告する。

BACKGROUND: Autosomal recessive hereditary spastic paraplegias (ARHSPs) are a group of clinically and genetically heterogeneous neurodegenerative diseases with progressive spasticity and weakness in the lower limbs. Mutations in the Spastic Paraplegia gene 7 (SPG7) account for about 5-21% of ARHSP cases. However, in Asians, few reports about the mutations exist. In this study, we firstly report a novel finding from a Chinese family with compound heterozygous SPG7 mutations, in which three siblings were affected with a complicated form of ARHSP.

ケースプレゼンテーション:

56歳の男性が下肢の進行性のこわばり、脱力感、運動失調を呈した。2人の姉妹にも同様の症状と構音障害がみられた．脳磁気共鳴画像検査（MRI）では、それぞれの患者に小脳萎縮が認められた。遺伝学的解析では、917の包括的な運動失調症遺伝子を対象とした次世代シークエンシング（NGS）パネルをこの患者に適用し、その後、他の8人の家族の候補遺伝子をサンガーシークエンシングすることで、この疾患の病因を明らかにした。最終的に、2つの変異を持つ複合ヘテロ接合性SPG7変異を同定した。(c.1150_1150-1insCTACおよびc.2062C>T、p.Arg688Trp)と1つの1ヌクレオチド多型(c.2063G>A、p.Arg688Gln)であった。

CASE PRESENTATION: A 56-year-old man presented with progressive stiffness, weakness and ataxia in the lower limbs. Two sisters of him had similar symptoms and dysarthria. Brain magnetic resonance imaging (MRI) revealed cerebellar atrophy in each of the patients. Genetic analysis, which exerted a targeted next generation sequencing (NGS) panel covering 917 comprehensive ataxia genes to the proband, followed by Sanger sequencing of candidate genes in other eight family members, was used to find the etiology of the disease. Ultimately, we identified compound heterozygous SPG7 mutations with two mutations: (c.1150_1150-1insCTAC and c.2062C > T, p.Arg688Trp) and one single nucleotide polymorphism (c.2063G > A, p.Arg688Gln).

結論:

4塩基挿入変異(4bIM)はフレームシフト変異を引き起こすか、スプライシングに影響を与えると予測され、最後の2つの変異は停止コドン変異(p.Arg688Ter)につながった。これらの変異は、保存性の高い位置に位置し、パラプレジンをコードしていることから、これらの変異は、タンパク質の切り捨てや欠損を引き起こし、本疾患の病原因子となると推測された。本論文は、中国で報告された初めてのARHSPにおけるSPG7変異の症例報告である。本研究の結果は、ARHSPのSPG7変異のスペクトルを広げ、SPG7変異が成人発症の未診断失調症の重要な原因であることを示している。

CONCLUSIONS: The four bases insertion mutation (4bIM) was predicted to cause frameshift mutation or affect the splicing, and the last two variants were led to a stop codon mutation (p.Arg688Ter). As located in highly conserved positions and encoded paraplegin, the mutations were speculated to result in a truncated or defective protein and would be pathogenic factors of the disease. This paper proves to be the first case report of SPG7 mutation in ARHSP reported in Chinese population. Our findings widen the spectrum of SPG7 mutations of ARHSP and indicate that the SPG7 mutation is an important cause of adult-onset undiagnosed ataxia.