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非環状レチノイドとアンジオテンシンII受容体拮抗薬が糖尿病OLETFラットのジエチルニトロサミン誘発性肝癌化に対して複合的な保護効果を発揮する
Acyclic retinoid and angiotensin-II receptor blocker exert a combined protective effect against diethylnitrosamine-induced hepatocarcinogenesis in diabetic OLETF rats.
PMID: 30477453 PMCID: PMC6260898. DOI: 10.1186/s12885-018-5099-6.
抄録
背景:
インスリン抵抗性（IR）は肝細胞癌（HCC）の進行と密接に関連している。非環状レチノイド（ACR）はレチノイドX受容体αを標的とし、臨床ではHCCの再発を予防することが報告されている。また、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）は、実験的な肝がんの発生やHCCの発生を抑制することができます。これらの薬剤は、IRに基づく肝癌発生を抑制することが報告されているが、両薬剤の併用効果については、限られたデータしか得られていない。本研究では、先天性糖尿病ラットを対象に、ACRとARBの併用による肝腫瘍発生抑制効果を検討した。
BACKGROUND: Insulin resistance (IR) is closely associated with the progression of hepatocellular carcinoma (HCC). Acyclic retinoid (ACR) targets retinoid X receptor α and reportedly prevents HCC recurrence in clinical practice. Angiotensin-II receptor blocker (ARB) can also inhibit experimental hepatocarcinogenesis and HCC development. These are reported to suppress IR-based hepatocarcinogenesis; however, limited data are available regarding the combined effects of both these agents. This study aimed to investigate the combined chemopreventive effect of ACR and ARB on liver tumorigenesis on rats with congenital diabetes.
方法:
糖尿病大塚ロングエバンス徳島ファティー（OLETF）および非糖尿病大塚ロングエバンス徳島ファティー（LETO）の雄ラットを対象に、ジエチルニトロサミンを単回腹腔内注射して肝癌化を誘導し、ACR（ペレチノイン、40mg/kg/日）、ARB（ロサルタン、30mg/kg/日）、およびACRとARBの併用投与を行った後、70％部分肝切除を行った。6週間後には、肝臓の前腫瘍病変（PNL）の大きさと数、血管新生、酸化ストレス、慢性炎症の変化を評価しました。さらに、ヒトHCC細胞株およびヒト臍帯血管内皮細胞（HUVEC）のin vitro細胞増殖に対するACRおよびARBの効果を評価した。
METHODS: Male diabetic Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) and non-diabetic Long-Evans Tokushima Otsuka (LETO) rats underwent 70% partial hepatectomy following a single intraperitoneal injection of diethylnitrosamine to induce hepatocarcinogenesis and the administration of ACR (peretinoin, 40 mg/kg/day), ARB (losartan, 30 mg/kg/day), and a combination of ACR and ARB. Six weeks thereafter, we assessed the size and number of the pre-neoplastic lesions (PNL) as well as the altered angiogenesis, oxidative stress, and chronic inflammation in the liver. Moreover, we assessed the effects exerted by ACR and ARB on in vitro cell growth in human HCC cell lines and human umbilical vascular endothelial cells (HUVECs).
結果:
OLETFラットでは、LETOラットに比べてPNLの大きさと数が増加した。OLETFラットでは、ACRは細胞増殖、肝内血管新生、脂質過酸化、酸化的DNA損傷、炎症性サイトカイン産生を抑制し、PNLの大きさと数の増大を抑制した。ACRとARBを併用することで腫瘍抑制効果が高まり、肝内血管新生、脂質過酸化、抗炎症状態が改善されたが、細胞増殖と酸化性DNA損傷は変化しなかった。一方、ACRはG0/G1停止とアポトーシスを抑制した。さらに、ACRとARBは、IRを模倣した条件下では、HUVECの増殖と管形成を有意に抑制し、両剤を併用することで、それぞれの単独投与に比べて、HUVECの増殖抑制効果が高いことが示された。
RESULTS: OLETF rats showed increase in the size and number of PNLs compared to LETO rats. ACR suppressed the augmentation in size and number of PNLs in the OLETF rats with suppression of cell growth, intrahepatic angiogenesis, lipid peroxidation, oxidative DNA damage, and proinflammatory cytokine production. Combining ACR with ARB enhanced the tumor-suppressive effect and ameliorated intrahepatic angiogenesis, lipid peroxidation, and proinflammatory status; however, cell growth and oxidative DNA damage remained unchanged. IR-mimetic condition accelerated in vitro proliferative activity in human HCC cells, while ACR inhibited this proliferation with G0/G1 arrest and apoptosis. Furthermore, ACR and ARB significantly attenuated the HUVECs proliferation and tubular formation under the IR-mimetic condition, and a combination of both agents demonstrated greater inhibitory effects on HUVEC growth than each single treatment.
結論:
ACRとARBは、細胞増殖、肝内血管新生、酸化ストレスを抑制することで、IRに基づく肝発がんに対して複合的な抑制効果を発揮します。したがって、この併用療法はHCCに対する化学的予防治療としての可能性を秘めていると考えられます。
CONCLUSIONS: ACR and ARB exert a combined inhibitory effect against IR-based hepatocarcinogenesis by the inhibition of cell growth, intrahepatic angiogenesis, and oxidative stress. Thus, this combination therapy appears to hold potential as a chemopreventive treatment therapy against HCC.