豚のリポ多糖チャレンジ後の免疫応答とキヌレニン経路に及ぼす1-メチルトリプトファンの効果

Effects of 1-Methyltryptophan on Immune Responses and the Kynurenine Pathway after Lipopolysaccharide Challenge in Pigs.

• Elisa Wirthgen
• Winfried Otten
• Margret Tuchscherer
• Armin Tuchscherer
• Grazyna Domanska
• Julia Brenmoehl
• Juliane Günther
• Daniela Ohde
• Werner Weitschies
• Anne Seidlitz
• Eberhard Scheuch
• Ellen Kanitz

抄録

インドアラミン 2,3-ジオキシゲナーゼ 1（IDO1）活性の亢進は敗血症患者の死亡リスクの増加と関連している。したがって、IDO1活性を予防的に阻害することは、敗血症性ショックの重症度を軽減するための有望な戦略である可能性がある。1-メチルトリプトファン（1-MT）は、IDO1に対する阻害作用や免疫調節作用が期待されており、現在研究が注目されている。本研究では、1-メチルトリプトファンのエンドトキシン誘発性ショックに対する保護効果と免疫調節効果を、ブタのin vivoモデルを用いて検討することを目的としている。1-MTの効果は、リポ多糖（LPS）誘発性トリプトファン（TRP）分解、免疫応答および病状行動に対するものである。1-MTは血漿中および組織中のTRPおよびその代謝物であるキヌレン酸（KYNA）を増加させ、LPS誘導性好中球の成熟を抑制し、動物の不活動性を増加させた。1-MTは、LPSによるTRPのキヌレニン（KYN）への分解を阻害しなかったが、KYNAの増加は、KYN経路の一枝への分解が促進されていることを示唆している。結論として、本研究で得られた知見はIDO1阻害の証拠とはならないが、KYNAと1-MTがアリール炭化水素受容体のシグナル伝達に干渉していることが証明されていることから、1-MTの副作用が明らかになった。これらの影響は、1-MTの治療応用において考慮されるべきである。

An enhanced indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) activity is associated with an increased mortality risk in sepsis patients. Thus, the preventive inhibition of IDO1 activity may be a promising strategy to attenuate the severity of septic shock. 1-methyltryptophan (1-MT) is currently in the interest of research due to its potential inhibitory effects on IDO1 and immunomodulatory properties. The present study aims to investigate the protective and immunomodulatory effects of 1-methyltryptophan against endotoxin-induced shock in a porcine in vivo model. Effects of 1-MT were determined on lipopolysaccharide (LPS)-induced tryptophan (TRP) degradation, immune response and sickness behaviour. 1-MT increased TRP and its metabolite kynurenic acid (KYNA) in plasma and tissues, suppressed the LPS-induced maturation of neutrophils and increased inactivity of the animals. 1-MT did not inhibit the LPS-induced degradation of TRP to kynurenine (KYN)-a marker for IDO1 activity-although the increase in KYNA indicates that degradation to one branch of the KYN pathway is facilitated. In conclusion, our findings provide no evidence for IDO1 inhibition but reveal the side effects of 1-MT that may result from the proven interference of KYNA and 1-MT with aryl hydrocarbon receptor signalling. These effects should be considered for therapeutic applications of 1-MT.