SMPD1遺伝子のディープシークエンシングにより、パレスチナ人のニーマンピック病A型乳児にヘテロ接合性フレームシフト変異(p.Ser192Alafs)が認められた

Deep sequencing of SMPD1 gene revealed a heterozygous frameshift mutation (p.Ser192Alafs) in a Palestinian infant with Niemann-Pick disease type A: a case report.

• Abedelmajeed Nasereddin
• Suheir Ereqat

抄録

背景:

ニーマン・ピック病は、リソソゾーム酵素である酸スフィンゴミエリン酵素のレベルが低下することで発症します。病気の種類によっては、2歳から12歳まで生きることができます。ニーマン・ピック病はA型とB型の2つのタイプが知られています。A型は中枢神経系の重度の悪化と肝脾腫を特徴とし、B型は進行性の多脾症で、肺機能は徐々に低下していきます。

BACKGROUND: Niemann-Pick disease is caused by reduced level of the lysosomal enzyme acid sphingomyelinase. Children can survive between 2 and 12 years based on the disease type. Two main types are well known: type A and B. Niemann-Pick disease type A is characterized by severe central nervous system deterioration and hepatosplenomegaly while type B is a progressive hypersplenism accompanied with gradual deterioration of pulmonary function.

事例紹介:

肝脾腫、低酸素症、運動発達遅延、喉頭軟化症、両側に桜色の斑点があり、発育不全を呈した11ヶ月のパレスチナ人の男児を紹介した。代謝スクリーニング，血球数，鑑別検査，免疫学的スクリーニング，感染症スクリーニング，尿，生化学的検査および分子診断を行った．分子診断はスフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ1（SMPD1）遺伝子全体を増幅した後、ディープシークエンシングを行った。得られた配列をアラインメントし、de novoでアセンブルし、ヒト参照遺伝子（GenBank GeneID: NG_011780.1、Ensembl version ENSG00000166311、UniProtKB - P17405として同定されたタンパク質）と比較した。2つの既知の変異が当患者において同定された：病原性フレームシフト変異NM_000543.4(SMPD1):c.573delT (p.Ser192Alafs)および良性多型NM_000543.4(SMPD1):c.107T>C (p.Val36Ala)であった。酵素検査では、酸性スフィンゴミエリン酵素の酵素活性は非常に低レベルであった（0.1 nmol/ml/時間）。臨床所見、検査データ、および配列解析の間の相関関係を示す。

CASE PRESENTATION: We describe an 11-month-old Palestinian baby boy with hepatosplenomegaly, hypotonia, delayed motor development, laryngomalacia, bilateral cherry-red spots, and failure to thrive. Metabolic screening, blood count, differential tests, immunology screen, infectious disease screen, urine, biochemical tests as well as molecular diagnosis were performed. The molecular diagnosis was done by amplifying the whole sphingomyelin phosphodiesterase 1 (SMPD1) gene, followed by deep sequencing. The obtained sequences were aligned, de novo assembled and compared to human reference gene (GenBank GeneID: NG_011780.1, Ensembl version ENSG00000166311 and protein identified as UniProtKB - P17405). Two known mutations were identified in our patient: the pathogenic frameshift mutation NM_000543.4(SMPD1):c.573delT (p.Ser192Alafs) and the benign polymorphism NM_000543.4(SMPD1):c.107T>C (p.Val36Ala). The enzyme study showed a very low level of enzymatic activity of acidic sphingomyelinase (0.1 nmol/ml per hour). Correlations between clinical findings, laboratory data, and sequence analysis are presented.

結論:

結論として、パレスチナ人のNiemann-Pick病A型患者のヘテロ接合体フレームシフトp.Ser192AlafsX65に関する初めての報告であり、この稀な遺伝性疾患の遺伝子診断におけるディープシークエンシングの重要性を強調するものである。

CONCLUSIONS: In conclusion, this is the first report about a heterozygote frameshift p.Ser192AlafsX65 in a Palestinian patient with Niemann-Pick disease type A, emphasizing the importance of deep sequencing in genetic diagnosis of this rare inherited disease.