代謝リモデリングにおけるピルビン酸脱水素酵素複合体の役割代謝におけるピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体の機能の違い

Role of the Pyruvate Dehydrogenase Complex in Metabolic Remodeling: Differential Pyruvate Dehydrogenase Complex Functions in Metabolism.

• Sungmi Park
• Jae Han Jeon
• Byong Keol Min
• Chae Myeong Ha
• Themis Thoudam
• Bo Yoon Park
• In Kyu Lee

抄録

ミトコンドリア機能障害は、肥満、2型糖尿病、神経変性疾患、癌などの代謝性疾患の特徴である。ミトコンドリア機能障害は、解糖後のピルビン酸の酸化を仲介し、エネルギー需要を満たすためにクレブスサイクルを燃料にする中心的な代謝ノードとして機能するミトコンドリアのピルビン酸脱水素酵素複合体（PDC）の制御が変化したことが原因の一部で発生します。PDC活性の微調整は、主にそのサブユニットの翻訳後修飾に起因しており、ピルビン酸脱水素酵素（PDH）のE1αサブユニットのリン酸化および脱リン酸化は、それぞれキナーゼ（ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ[PDK] 1-4）およびホスファターゼ（ピルビン酸脱水素酵素ホスファターゼ[PDP] 1-2）によって修飾されている。リン酸化に加えて、アセチル化やサクシニル化などの他の共有結合修飾や、グルコース、脂肪酸、アミノ酸の利用に連動した代謝経路を介した代謝物レベルの変化が確認されている。本総説では、多様な組織におけるPDCの役割と、その活性調節が様々な代謝障害にどのように影響を及ぼすのかをまとめていきます。

Mitochondrial dysfunction is a hallmark of metabolic diseases such as obesity, type 2 diabetes mellitus, neurodegenerative diseases, and cancers. Dysfunction occurs in part because of altered regulation of the mitochondrial pyruvate dehydrogenase complex (PDC), which acts as a central metabolic node that mediates pyruvate oxidation after glycolysis and fuels the Krebs cycle to meet energy demands. Fine-tuning of PDC activity has been mainly attributed to post-translational modifications of its subunits, including the extensively studied phosphorylation and de-phosphorylation of the E1α subunit of pyruvate dehydrogenase (PDH), modulated by kinases (pyruvate dehydrogenase kinase [PDK] 1-4) and phosphatases (pyruvate dehydrogenase phosphatase [PDP] 1-2), respectively. In addition to phosphorylation, other covalent modifications, including acetylation and succinylation, and changes in metabolite levels via metabolic pathways linked to utilization of glucose, fatty acids, and amino acids, have been identified. In this review, we will summarize the roles of PDC in diverse tissues and how regulation of its activity is affected in various metabolic disorders.

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