保存されていないヒト脂肪lincRNAの探索により、脂肪細胞の代謝を制御する役割が明らかになった

Interrogation of nonconserved human adipose lincRNAs identifies a regulatory role of in adipocyte metabolism.

• Xuan Zhang
• Chenyi Xue
• Jennie Lin
• Jane F Ferguson
• Amber Weiner
• Wen Liu
• Yumiao Han
• Christine Hinkle
• Wenjun Li
• Hongfeng Jiang
• Sager Gosai
• Melanie Hachet
• Benjamin A Garcia
• Brian D Gregory
• Raymond E Soccio
• John B Hogenesch
• Patrick Seale
• Mingyao Li
• Muredach P Reilly

抄録

長い遺伝子間ノンコーディングRNA（lincRNA）は、細胞機能の重要な調節因子として浮上してきた。哺乳類ではほとんどのlincRNAは保存されておらず、保存されていない脂肪組織で発現しているlincRNAが機能的に機能するのかという根本的な疑問が生じている。この問題を解決するために、我々は25名の健康なヒトの大臀筋皮下脂肪組織のディープRNAシーケンスを行った。ノンコーディング・トランスクリプトームのde novo再構成と既存のlincRNAアノテーションとの統合により、全サンプルで発現している1001個のlincRNAを同定した。そのうちの54個のlincRNAは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPARγ）またはCCAAT/エンハンサー結合蛋白質α（C/EBPα）と結合していた。これらの脂肪増加リンＣＲＮＡのほとんど（〜８５％）は、マウスでは保存されていなかったが、平均して、それらは、保存されたリンＣＲＮＡによって示されたものと同様のＰＰＡＲγおよびＣ／ＥＢＰαの発現および結合の程度を示していた。肥満手術後の患者で差のある発現を示した脂肪lincRNA（＝53）のほとんどは保存されていないものであった。我々の皮下脂肪データセットで最も豊富に発現していた脂肪濃縮型の lincRNA は、保存されておらず、肥満者の脂肪沈着部で高発現し、in vitro でのヒト脂肪球分化の際に顕著に誘導された。我々は、異種核リボ核タンパクU（hnRNPU）やインスリン様成長因子2 mRNA結合タンパク質2（IGF2BP2）と細胞内の異なる場所で相互作用し、脂肪細胞の分化と脂肪形成を制御していることを示した。

Long intergenic noncoding RNAs (lincRNAs) have emerged as important modulators of cellular functions. Most lincRNAs are not conserved among mammals, raising the fundamental question of whether nonconserved adipose-expressed lincRNAs are functional. To address this, we performed deep RNA sequencing of gluteal subcutaneous adipose tissue from 25 healthy humans. We identified 1001 putative lincRNAs expressed in all samples through de novo reconstruction of noncoding transcriptomes and integration with existing lincRNA annotations. One hundred twenty lincRNAs had adipose-enriched expression, and 54 of these exhibited peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) or CCAAT/enhancer binding protein α (C/EBPα) binding at their loci. Most of these adipose-enriched lincRNAs (~85%) were not conserved in mice, yet on average, they showed degrees of expression and binding of PPARγ and C/EBPα similar to those displayed by conserved lincRNAs. Most adipose lincRNAs differentially expressed ( = 53) in patients after bariatric surgery were nonconserved. The most abundant adipose-enriched lincRNA in our subcutaneous adipose data set, , was nonconserved, up-regulated in adipose depots of obese individuals, and markedly induced during in vitro human adipocyte differentiation. We demonstrated that interacts with heterogeneous nuclear ribonucleoprotein U (hnRNPU) and insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2 (IGF2BP2) at distinct subcellular locations to regulate adipocyte differentiation and lipogenesis.

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