ECDはE3リガーゼZFP91を介したhnRNP Fのユビキチン化と分解を阻害することで胃癌の転移を促進する

ECD promotes gastric cancer metastasis by blocking E3 ligase ZFP91-mediated hnRNP F ubiquitination and degradation.

• Song-Hui Xu
• Song Zhu
• Yanjie Wang
• Jin-Zhou Huang
• Min Chen
• Qing-Xia Wu
• Yu-Tian He
• De Chen
• Guang-Rong Yan

抄録

ショウジョウバエ由来のエキジソンレス遺伝子（ECD）のヒトオルソログは、胚発生や細胞周期の進行に必要とされるが、がんの進行や転移における役割は明らかにされていない。本研究では、ECD は胃がん、特に転移性胃がんにおいて過剰発現しており、胃がん患者の予後不良と相関していることを明らかにした。ECDをサイレンシングすると、in vitroではGCの遊走・浸潤が抑制され、in vivoでは転移が抑制されたが、ECDの過剰発現はGCの遊走・浸潤を促進した。ECDはhnRNP Fをユビキチン化や分解から保護することでGCの浸潤と転移を促進した。ECDはhnRNP FのLys 185でのユビキチン化とプロテアソーム分解に関与するE3ユビキチンリガーゼとしてZFP91を同定した。ECDはN末端のSTG1ドメイン（13-383aa）を介してhnRNP Fと競合的に結合し、hnRNP FがZFP91と相互作用するのを防ぎ、ZFP91が介在するhnRNP Fのユビキチン化とプロテアソーム分解を阻害した。以上の結果から、ECDは、E3リガーゼZFP91が介在するhnRNP Fのユビキチン化とプロテアソーム分解を阻害することで、がんの浸潤と転移を促進することが示唆され、予後不良のマーカーとなり、GC患者の治療標的となる可能性があることが示唆されました。

The human ortholog of the Drosophila ecdysoneless gene (ECD) is required for embryonic development and cell-cycle progression; however, its role in cancer progression and metastasis remains unclear. Here, we found that ECD is frequently overexpressed in gastric cancer (GC), especially in metastatic GC, and is correlated with poor clinical outcomes in GC patients. Silencing ECD inhibited GC migration and invasion in vitro and metastasis in vivo, while ECD overexpression promoted GC migration and invasion. ECD promoted GC invasion and metastasis by protecting hnRNP F from ubiquitination and degradation. We identified ZFP91 as the E3 ubiquitin ligase that is responsible for hnRNP F ubiquitination at Lys 185 and proteasomal degradation. ECD competitively bound to hnRNP F via the N-terminal STG1 domain (13-383aa), preventing hnRNP F from interacting with ZFP91, thus preventing ZFP91-mediated hnRNP F ubiquitination and proteasomal degradation. Collectively, our findings indicate that ECD promotes cancer invasion and metastasis by preventing E3 ligase ZFP91-mediated hnRNP F ubiquitination and degradation, suggesting that ECD may be a marker for poor prognosis and a potential therapeutic target for GC patients.