新規内因性損傷シグナルであるグリシルtRNA合成酵素が間葉系幹細胞の複数の有益な機能を活性化することを明らかにした

A novel endogenous damage signal, glycyl tRNA synthetase, activates multiple beneficial functions of mesenchymal stem cells.

• Se-Ra Park
• Hyun-Jin Kim
• Se-Ran Yang
• Chan Hum Park
• Hwa-Yong Lee
• In-Sun Hong

抄録

組織修復の際、損傷部位は様々な生理活性分子を損傷シグナルとして放出し、幹細胞を損傷部位に積極的に勧誘する。間葉系幹細胞（MSC）が損傷シグナルを感知して修復プロセスを促進することが実証されているにもかかわらず、これらのシグナルの正体や、これらのシグナルが幹細胞が介在する組織修復をどのように制御しているのかについては、未だ不明な点が多い。グライシルtRNA合成酵素（GRS）は、あらゆる生物のタンパク質合成の第一段階を触媒するユビキタスに発現する酵素である。私たちは、GRSが損傷を受けた組織や細胞から様々な損傷シグナルに応答して放出され、その受容体であるカドヘリン-6（CDH-6）を介して、MSCの増殖・分化・移動能を活性化する損傷シグナルとして機能している可能性を初めて明らかにしました。GRSとCDH-6の結合は、PI3K/AktやFAK/ERK1/2経路などの生存シグナルを活性化する。さらに重要なことは、肝線維化動物モデルにおいて、GRSで刺激したMSCが、ホーミングおよび分化能を有意に改善し、その後のin vivo治療効果を示すことを発見したことである。これらの知見は、GRSが損傷シグナルとして非定型的なメカニズムを介して幹細胞の複数の有益な機能を強化するという新たな機能を持つことを示す説得力のある証拠となっている。

During tissue repair, the injury site releases various bioactive molecules as damage signals to actively recruit stem cells to the damaged region. Despite convincing evidence that mesenchymal stem cells (MSCs) can sense damage signals and promote repair processes, the identity of these signals and how these signals regulate stem cell-mediated tissue repair remain unknown. Glycyl tRNA synthetase (GRS) is a ubiquitously expressed enzyme that catalyzes the first step of protein synthesis in all organisms. In addition to this canonical function, we identified for the first time that GRS is released by damaged tissues or cells in response to various injury signals and may function as a damage signal that activates the proliferative, differentiation, and migratory potential of MSCs, possibly through its identified receptor, cadherin-6 (CDH-6). Binding between GRS and CDH-6 activates survival signals, such as those of the PI3K/Akt and/or FAK/ERK1/2 pathways. More importantly, we also found that MSCs stimulated with GRS show significantly improved homing and differentiation potential and subsequent in vivo therapeutic effects, in a liver fibrosis animal model. Collectively, our findings provide compelling evidence for a novel function of GRS in enhancing the multiple beneficial functions of stem cells via a non-canonical mechanism as a damage signal.