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環状アルギニン-グリシン-(D)-アスパラギン酸-ペプチドグラフト化リポソームと薬剤カプセル化リポソームの急性肺障害抑制のためのネブレーション
Nebulization of Cyclic Arginine-Glycine-(D)-Aspartic Acid-Peptide Grafted and Drug Encapsulated Liposomes for Inhibition of Acute Lung Injury.
PMID: 29536186 DOI: 10.1007/s11095-018-2366-9.
抄録
目的:
急性肺損傷（ALI）は、重症患者の致命的な症候群である。肺水腫と炎症が特徴である。多数の炎症性メディエーターが肺胞に放出されます。その中でもインターロイキン-1β（IL-1β）は、肺胞-毛細血管バリアを介して溶質透過性を増加させ、肺水腫を引き起こす。インターロイキン-1β（IL-1-x3B2）は、肺胞上皮細胞や内皮細胞などの主要なエフェクター細胞を活性化し、炎症性ケモカインやサイトカインを放出します。本研究の目的は、ネブライズドリポソームが生体内でALIを阻害することを実証することであった。
PURPOSE: Acute lung injury (ALI) is a fatal syndrome in critically ill patients. It is characterized by lung edema and inflammation. Numerous pro-inflammatory mediators are released into alveoli. Among them, interleukin-1beta (IL-1β) causes an increase in solute permeability across the alveolar-capillary barrier leading to edema. It activates key effector cells (alveolar epithelial and endothelial cells) releasing inflammatory chemokines and cytokines. The purpose of the study was to demonstrate that nebulized liposomes inhibit ALI in vivo.
方法:
IL-1β溶液（100μg/mL in PBS, pH7.2, 200μL）を雄性Sprague-Dawleyラットに気管内投与することにより、in vivo ALIモデルをシミュレートした。ALI誘導ラットを用いて様々な製剤を試験した。これらの製剤は、プレーンリポソーム（PL）、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム溶液（MPS溶液）、cRGD-ペプチドグラフトリポソーム（L）、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムカプセル化リポソームおよびcRGD-ペプチドグラフトリポソーム（MPS-L）を含む。製剤はマイクロポンプネブライザーを用いてラットの生体内でネブレーションした。
METHODS: In vivo ALI model was simulated through intra-tracheal instillation of IL-1β solution (100 μg/mL in PBS, pH 7.2, 200 μL) in male Sprague-Dawley rats. Various formulations were tested in ALI induced rats. These formulations include plain liposomes (PL), methylprednisolone sodium succinate solution (MPS solution), cRGD-peptide grafted liposomes (L) and methylprednisolone sodium succinate encapsulated and cRGD-peptide grafted liposomes (MPS-L). Formulations were nebulized in vivo in rats using micro-pump nebulizer.
結果:
リポソーム製剤は肺でより高い薬物濃度を示した。物理化学的パラメータから、リポソーム製剤は安定であることが示された。空気力学的な液滴の大きさから，ネブレーションされた製剤は呼吸器系の様々な領域，特に肺胞領域に沈着することが推定されたが，その中でMPS-Lは浮腫，好中球浸潤，炎症の生化学的マーカーレベルを有意に減少させた．
RESULTS: Liposome formulations exhibited higher levels of drug concentration in lungs. The physicochemical parameters demonstrated that the liposome formulations were stable. On the basis of aerodynamic droplet-size, nebulized formulations were estimated to deposit in different regions of respiratory tract, especially alveolar region, Among the formulations, MPS-L caused significant reduction of edema, neutrophil infiltration and inflammation biochemical marker levels.
結論:
この結果から、リポソームをネブライザーでネブレーションすることにより、薬物送達の空間的・時間的な調節が容易になり、ALIの軽減につながったと推察されます。
CONCLUSION: From the results, it can be inferred that nebulization of targeted liposomes had facilitated spatial and temporal modulation of drug delivery resulting in alleviation of ALI.