HIVの潜伏は、ACSS2が駆動するヒストンのクロトン化によって逆転する

HIV latency is reversed by ACSS2-driven histone crotonylation.

• Guochun Jiang
• Don Nguyen
• Nancie M Archin
• Steven A Yukl
• Gema Méndez-Lagares
• Yuyang Tang
• Maher M Elsheikh
• George R Thompson
• Dennis J Hartigan-O'Connor
• David M Margolis
• Joseph K Wong
• Satya Dandekar

抄録

HIV-1（HIV）の根絶は、安定したウイルス貯蔵庫によって妨げられている。ウイルスの潜伏期間はエピジェネティックに制御されている。HIV長期リピート（LTR）におけるヒストンのアセチル化とメチル化の効果はこれまでにも報告されているが、エピジェネティックな状況についての我々の知識は不完全である。我々は、これまで認識されていなかったHIVのLTRのエピジェネティックな修飾であるヒストンクロトン化がHIV潜伏期の調節因子であることを報告する。クロトニル-CoA産生酵素アシル-CoA合成酵素短鎖ファミリーメンバー2（ACSS2）の発現を増加させることにより、ヒストンクロトン化が誘導され、潜伏HIVの再活性化が達成された。これは、ヒストンアセチル化の増加とヒストンメチル化の減少を介して、HIVのLTRの局所クロマチンをリプログラミングした。ACSS2の薬理学的阻害またはsiRNAノックダウンにより、ヒストンのクロトン化誘導によるHIVの複製と再活性化が減少した。ACSS2の誘導は、プロテインキナーゼCアゴニスト（PEP005）またはヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（vorinostat）との併用で、潜伏HIVの再活性化に高い相乗効果を示した。SIV感染した霊長類非ヒトAIDSモデルでは、ACSS2の発現が腸管粘膜で有意に誘導され、脂肪酸代謝の変化と相関していた。本研究では、HIV/SIV感染に誘導される脂肪酸酵素ACSS2をHIVの潜伏に関連させ、ヒストンリジンクロトン化をHIVの転写に関わる新規エピジェネティックレギュレーターとして同定し、HIV撲滅の標的とすることができた。

Eradication of HIV-1 (HIV) is hindered by stable viral reservoirs. Viral latency is epigenetically regulated. While the effects of histone acetylation and methylation at the HIV long-terminal repeat (LTR) have been described, our knowledge of the proviral epigenetic landscape is incomplete. We report that a previously unrecognized epigenetic modification of the HIV LTR, histone crotonylation, is a regulator of HIV latency. Reactivation of latent HIV was achieved following the induction of histone crotonylation through increased expression of the crotonyl-CoA-producing enzyme acyl-CoA synthetase short-chain family member 2 (ACSS2). This reprogrammed the local chromatin at the HIV LTR through increased histone acetylation and reduced histone methylation. Pharmacologic inhibition or siRNA knockdown of ACSS2 diminished histone crotonylation-induced HIV replication and reactivation. ACSS2 induction was highly synergistic in combination with either a protein kinase C agonist (PEP005) or a histone deacetylase inhibitor (vorinostat) in reactivating latent HIV. In the SIV-infected nonhuman primate model of AIDS, the expression of ACSS2 was significantly induced in intestinal mucosa in vivo, which correlated with altered fatty acid metabolism. Our study links the HIV/SIV infection-induced fatty acid enzyme ACSS2 to HIV latency and identifies histone lysine crotonylation as a novel epigenetic regulator for HIV transcription that can be targeted for HIV eradication.