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内在性アポトーシス経路の活性化は、腔内乳癌における抗エストロゲンに対する反応を増加させる
Intrinsic apoptotic pathway activation increases response to anti-estrogens in luminal breast cancers.
PMID: 29343814 PMCID: PMC5833697. DOI: 10.1038/s41419-017-0072-x.
抄録
エストロゲン受容体α陽性（ERα+）乳がんは、毎年米国で新たに診断される約25,0000例の乳がんの約70～80％を占めています。ほとんどの症例では、内分泌標的治療（ERα活性を阻害する治療法）が第一選択の治療法となっています。しかし、内分泌療法の有用性が証明されているにもかかわらず、ERα+乳癌は内分泌療法に対して抵抗性を示し、特に転移性の場合には病勢の進行や再発を引き起こす可能性がある。抗アポトーシスBcl-2ファミリー蛋白質は乳房腫瘍細胞の生存率を高め、しばしば内分泌療法を含む標的治療に対する抵抗性を促進する。ここでは、抗アポトーシス Bcl-2 ファミリー蛋白質の遮断が、内腔乳癌を抗エストロゲン治療に感作するかどうかを調べた。我々は、アロマターゼ阻害剤（AI）に対する持続的治療と後天的抵抗性の確立したモデルであるヒト ERα+乳癌細胞株の長期エストロゲン遮断（LTED）を、Bcl-2/Bcl-xL 阻害（ABT-263）と組み合わせて使用したところ、ABT-263はLTEDで選択された細胞において、培養およびin vivoでは限定的な腫瘍細胞死を誘導することがわかった。興味深いことに、LTED細胞ではBcl-2関連因子Mcl-1の発現と活性が増加していた。遺伝的に Mcl-1 を切除すると、LTED 選択細胞ではアポトーシスが誘導され、ABT-263 に対する感受性が大幅に上昇した。Mcl-1の発現と活性の増加は、AI+選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターであるフルベストラントで処理された臨床乳房腫瘍標本でも同様に見られた。ポリマーナノ粒子（MCL1si-NPs）に担持されたMcl-1 siRNAの送達は、LTEDで選択された細胞およびフルベストラントで処理された細胞におけるMcl-1の発現を減少させ、腫瘍細胞の死を増加させ、腫瘍細胞の増殖を阻害した。これらの知見は、抗エストロゲン治療に応答してMcl-1のアップレギュレーションが腫瘍細胞の生存率を高め、治療への応答性を低下させることを示唆している。したがって、内分泌療法と併用してMcl-1の発現または活性をブロックする戦略は、腫瘍細胞の死を促進すると考えられます。
Estrogen receptor-α positive (ERα+) breast cancer accounts for approximately 70-80% of the nearly 25,0000 new cases of breast cancer diagnosed in the US each year. Endocrine-targeted therapies (those that block ERα activity) serve as the first line of treatment in most cases. Despite the proven benefit of endocrine therapies, however, ERα+ breast tumors can develop resistance to endocrine therapy, causing disease progression or relapse, particularly in the metastatic setting. Anti-apoptotic Bcl-2 family proteins enhance breast tumor cell survival, often promoting resistance to targeted therapies, including endocrine therapies. Herein, we investigated whether blockade of anti-apoptotic Bcl-2 family proteins could sensitize luminal breast cancers to anti-estrogen treatment. We used long-term estrogen deprivation (LTED) of human ERα+ breast cancer cell lines, an established model of sustained treatment with and acquired resistance to aromatase inhibitors (AIs), in combination with Bcl-2/Bcl-xL inhibition (ABT-263), finding that ABT-263 induced only limited tumor cell killing in LTED-selected cells in culture and in vivo. Interestingly, expression and activity of the Bcl-2-related factor Mcl-1 was increased in LTED cells. Genetic Mcl-1 ablation induced apoptosis in LTED-selected cells, and potently increased their sensitivity to ABT-263. Increased expression and activity of Mcl-1 was similarly seen in clinical breast tumor specimens treated with AI + the selective estrogen receptor downregulator fulvestrant. Delivery of Mcl-1 siRNA loaded into polymeric nanoparticles (MCL1 si-NPs) decreased Mcl-1 expression in LTED-selected and fulvestrant-treated cells, increasing tumor cell death and blocking tumor cell growth. These findings suggest that Mcl-1 upregulation in response to anti-estrogen treatment enhances tumor cell survival, decreasing response to therapeutic treatments. Therefore, strategies blocking Mcl-1 expression or activity used in combination with endocrine therapies would enhance tumor cell death.