健康な仔馬への単回投与および多回投与後のガミスロマイシンとリファンピシンの薬物動態相互作用に対する腸および肝臓の寄与

Intestinal and hepatic contributions to the pharmacokinetic interaction between gamithromycin and rifampicin after single-dose and multiple-dose administration in healthy foals.

• S Berlin
• S Wallstabe
• E Scheuch
• S Oswald
• M Hasan
• D Wegner
• M Grube
• M Venner
• A Ullrich
• W Siegmund

抄録

背景:

リファンピシンとマクロライド系抗生物質を用いた Rhodococcus equi による重度の肺膿瘍感染症の仔馬の標準的な治療は、リファンピシンとクラリスロマイシンで示されているように、薬物代謝酵素（CYP3A4 など）および輸送タンパク質（P-糖タンパク質など）の広範な阻害および／または誘導によって損なわれる可能性がある。リファンピシンと、薬物動態学的相互作用の可能性が低いアジスロマイシンとチュラスロマイシンの長時間作用型類似体である代謝の悪い新しいガミスロマイシンとの併用は、適切な代替薬となるかもしれません。

BACKGROUND: Standard treatment of foals with severe abscessing lung infection caused by Rhodococcus equi using rifampicin and a macrolide antibiotic can be compromised by extensive inhibition and/or induction of drug metabolising enzymes (e.g. CYP3A4) and transport proteins (e.g. P-glycoprotein), as has been shown for rifampicin and clarithromycin. The combination of rifampicin with the new, poorly metabolised gamithromycin, a long-acting analogue of azithromycin and tulathromycin with lower pharmacokinetic interaction potential, might be a suitable alternative.

目的:

健康な仔馬におけるリファンピシンとガミスロマイシンの薬物動態的相互作用と肺分布を評価し、ガミスロマイシンの細胞内取り込みをインビトロで検討する。

OBJECTIVES: To evaluate the pharmacokinetic interactions and pulmonary distribution of rifampicin and gamithromycin in healthy foals, and to investigate the cellular uptake of gamithromycin in vitro.

研究デザイン:

4周期、連続、単回投与および多回投与の対照試験。

STUDY DESIGN: Controlled, four-period, consecutive, single-dose and multiple-dose study.

方法:

健康な9頭の仔馬を対象に，LC-MS/MSを用いてリファンピシン（10mg/kg）およびガミスロマイシン（6mg/kg）の薬物動態および肺分布を測定した。酵素誘導は4β-OH-コレステロール/コレステロール比を用いて確認した。薬物輸送タンパク質に対するガミスロマイシンの親和性は、ヒトOATP1B1、OATP1B3およびOATP2B1を安定的にトランスフェクトしたウシ肝細胞およびMDCKII細胞を用いて、インビトロで評価した。

METHODS: Pharmacokinetics and lung distribution of rifampicin (10 mg/kg) and gamithromycin (6 mg/kg) were measured in nine healthy foals using LC-MS/MS. Enzyme induction was confirmed using the 4β-OH-cholesterol/cholesterol ratio. Affinity of gamithromycin to drug transport proteins was evaluated in vitro using equine hepatocytes and MDCKII-cells stably transfected with human OATP1B1, OATP1B3 and OATP2B1.

結果:

リファンピシンは全身クリアランスを低下させ、ガミスロマイシンの血漿中曝露量を有意に（P<0.05）増加させた（16.2±4.77 vs. 8.57±3.10μg×h/mL）。その他、ガミスロマイシンは、代謝比および半減期の変化なしに、単回投与および多回投与のリファンピシンの血漿曝露を有意に低下させた（83.8±35.3および112±43.1 vs. 164±96.7μg×h/mL）。ガミスロマイシンは、ヒトOATP1B1、OATP1B3およびOATP2B1の阻害剤として、またOATP2B1の基質として同定された。また、リファンピシンで阻害されるメカニズムを介してウマの肝細胞で抽出されました。

RESULTS: Rifampicin significantly (P<0.05) increased the plasma exposure of gamithromycin (16.2 ± 4.77 vs. 8.57 ± 3.10 μg × h/mL) by decreasing the total body clearance. Otherwise, gamithromycin significantly lowered plasma exposure of single- and multiple-dose rifampicin (83.8 ± 35.3 and 112 ± 43.1 vs. 164 ± 96.7 μg × h/mL) without a change in metabolic ratio and half-life. Gamithromycin was identified as an inhibitor of human OATP1B1, OATP1B3 and OATP2B1 and as a substrate of OATP2B1. In addition, it was extracted by equine hepatocytes via a mechanism which could be inhibited by rifampicin.

主な制限事項:

ガミスロマイシンがリファンピシンの肺分布に及ぼす影響は評価しなかった。

MAIN LIMITATIONS: Influence of gamithromycin on pulmonary distribution of rifampicin was not evaluated.

結論:

ガミスロマイシンの血漿中曝露はリファンピシンの併用により有意に増加するが，これは肝内排泄の阻害に起因する可能性が高い。

CONCLUSION: The plasma exposure of gamithromycin is significantly increased by co-administration of rifampicin which is most likely caused by inhibition of hepatic elimination.

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