酵素補充療法下のファブリー病-投与量の違いによる有効性についての新たな知見

Fabry disease under enzyme replacement therapy-new insights in efficacy of different dosages.

• Johannes Krämer
• Malte Lenders
• Sima Canaan-Kühl
• Peter Nordbeck
• Nurcan Üçeyler
• Daniela Blaschke
• Thomas Duning
• Stefanie Reiermann
• Jörg Stypmann
• Stefan-Martin Brand
• Timo Gottschling
• Stefan Störk
• Christoph Wanner
• Claudia Sommer
• Eva Brand
• Frank Weidemann

抄録

背景:

アガルシダーゼ・ベータを減量したり、アガルシダーゼ・アルファに変更したファブリー病患者では、推定糸球体濾過量（eGFR）の低下と、Mainz Severity Score Indexの上昇が認められた。

Background: Fabry patients on reduced dose of agalsidase-beta or after switch to agalsidase-alfa show a decline in estimated glomerular filtration rate (eGFR) and an increase of the Mainz Severity Score Index.

方法:

今回の前向き観察研究では、アガルシダーゼ-β（1.0 mg/kg）を1年以上投与された112名の患者を対象に、末梢臓器障害と臨床症状を評価した。(i)この治療法を継続するよう非ランダムに割り付けた（通常量群、n=37）、(ii)アガルシダーゼ-βを減量し、その後アガルシダーゼ-α（0.2 mg/kg）または0.2 mg/kgのアガルシダーゼアルファに直接切り替えた群（切り替え群、n=38）、または（iii）アガルシダーゼアルファを12カ月以上投与した後にアガルシダーゼベータに再切り替えした群（再切り替え群、n=37）に分けられ、追跡期間の中央値は53（38～57）カ月であった。

Methods: In this prospective observational study, we assessed end-organ damage and clinical symptoms in 112 patients who had received agalsidase-beta (1.0 mg/kg) for >1 year, who were (i) non-randomly assigned to continue this treatment regime (regular-dose group, n = 37); (ii) received a reduced dose of agalsidase-beta and subsequent switch to agalsidase-alfa (0.2 mg/kg) or a direct switch to 0.2 mg/kg agalsidase-alfa (switch group, n = 38); or (iii) were re-switched to agalsidase-beta after receiving agalsidase-alfa for at least 12 months (re-switch group, n = 37) with a median follow-up of 53 (38-57) months.

結果:

通常投与群の患者のeGFRは安定していた。スイッチ群の患者では、eGFRが年間4.6±9.1mL/min/1.73m2減少した（P<0.05）。また、再投与群では、アガルシダーゼ-βへの再投与により、eGFRが2.2±4.4mL/min/1.73m2低下したが、その程度は再投与群よりも低かった（P<0.05）。再投与群では、下痢の頻度が減少した（相対リスク0.42、95％信頼区間0.19-0.93、P=0.02）。Lyso-Gb3は、切り替え群（P=0.97）と通常用量群（P=0.48）では安定していたが、再切り替え群では治療法の変更により減少した（P<0.05）。

Results: eGFR of patients in the regular-dose group remained stable. Patients in the switch group showed an annual eGFR loss of - 4.6  ±  9.1 mL/min/1.73 m2 (P < 0.05). Patients in the re-switch group also had an eGFR loss of - 2.2  ±  4.4 mL/min/1.73 m2 after re-switch to agalsidase-beta, but to a lower degree compared with the switch group (P < 0.05). Patients in the re-switch group suffered less frequently from diarrhoea (relative risk 0.42; 95% confidence interval 0.19-0.93; P = 0.02). Lyso-Gb3 remained stable in the switch (P = 0.97) and the regular-dose (P = 0.48) groups, but decreased in the re-switch group after change of the therapy regimen (P < 0.05).

結論:

ファブリー患者は、アガルシダーゼ・アルファへの切り替え後、eGFRが継続的に低下したが、アガルシダーゼ・ベータへの再切り替えを行った患者では、この低下が抑制された。lyso-Gb3レベルの低下は、後者のグループでは治療効果が良好であることを示していると考えられる。

Conclusions: After switch to agalsidase-alfa, Fabry patients experienced a continuous decline in eGFR, while this decline was attenuated in patients who were re-switched to agalsidase-beta. Decreasing lyso-Gb3 levels may indicate a better treatment response in the latter group.