部分発作患者を対象としたペランパネル併用療法の薬物動態/薬力学的解析

Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of adjunctive perampanel in subjects with partial-onset seizures.

• O Takenaka
• J Ferry
• K Saeki
• A Laurenza

抄録

目的:

部分発作（POS）を持つすべての被験者（年齢≧12歳）と青年（年齢≧12～≦17歳）のペランパネル薬物動態（PK）を調査し、母集団PK/薬力学（PD）分析を使用して、有効性の被験者間の変動を説明する要因を特定します。

OBJECTIVES: Explore perampanel pharmacokinetics (PK) in all subjects (aged ≥12 years) vs adolescents (aged ≥12 to ≤17 years) with partial-onset seizures (POS) and identify factors explaining between-subject variability in efficacy using a population PK/pharmacodynamic (PD) analysis.

POSにおけるペランパネル併用療法の第II/III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験のデータを用いて、非線形混合効果モデルを用いて母集団のPK解析を行いました。ペランパネルへの曝露は、すべての被験者と青年について予測されました。第III相試験のデータを用いて、ペランパネル曝露と28日平均発作頻度およびレスポンダー確率との関係を調べるために、母集団PK/PD解析が行われました。

MATERIALS & METHODS: Population PK analysis was performed using nonlinear mixed-effect modeling with data from phase II/III randomized, double-blind, placebo-controlled studies of adjunctive perampanel in POS. Perampanel exposure was predicted for all subjects and adolescents. Population PK/PD analyses were performed using data from phase III studies to explore the relationship between perampanel exposure and 28-day average seizure frequency and responder probability.

結果:

1318人の被験者から得られたプールされたペランパネルのPKデータを、ワンコンパートメント処分モデルを用いて記述した。ペランパネルのPKに影響を及ぼす抗てんかん薬（AED）が存在しない場合、ペランパネルの見かけ上のクリアランス（CL/F）の推定値は0.668L/h（全被験者）と0.682L/h（青年期の被験者）であった。カルバマゼピンとオクスカルバゼピン/フェニトインの併用投与は，ペランパネル曝露を減少させた．性別、アジア人種（日本人または中国人を除く）、およびアラニンアミノトランスフェラーゼの増加がペランパネルのCL/Fを低下させたが、その差は小さく、臨床的に関連性があるとは考えられなかった。思春期の転帰は全集団と同様であった。1748人の被験者のPK/PDデータに基づいて、ベースラインからの28日平均発作頻度の減少率と応答者の確率は、ペランパネル曝露量の増加に伴って増加した；CYP3A誘発性AEDの併用はペランパネル曝露量を低下させたが、応答者の確率の傾きには影響しなかった。

RESULTS: Pooled perampanel PK data from 1318 subjects were described by a one-compartment disposition model. In the absence of antiepileptic drugs (AEDs) affecting perampanel PK, estimated perampanel apparent clearance (CL/F) was 0.668 L/h (all subjects) and 0.682 L/h (adolescent subjects). Co-administration of carbamazepine and oxcarbazepine/phenytoin reduced perampanel exposure. Gender, Asian race (excluding Japanese or Chinese), and increasing alanine aminotransferase lowered perampanel CL/F, but differences were small and not considered clinically relevant. Adolescent outcomes were similar to the total population. Based on PK/PD data from 1748 subjects, percent reduction in 28-day average seizure frequency from baseline and responder probability increased with increasing perampanel exposure; concomitant CYP3A-inducing AEDs lowered perampanel exposure but did not impact the slope for responder probability.

結論:

これらの結果は以前の解析と一致しているが、異なる民族グループからのより多くの患者を含めることでこれらの結果を拡張し、成人と青年の間で転帰が類似していたことを示している。

CONCLUSIONS: These results are consistent with previous analyses but expand on these through inclusion of a larger number of patients from different ethnic groups, and demonstrate that outcomes were similar between adults and adolescents.

© 2017 John Wiley & Sons A/S. Published by John Wiley & Sons Ltd.