臨床研究において、ダルナビル1日1回投与のレジメンを使用している患者では、HIV-1耐性はほとんど観察されていない

HIV-1 resistance rarely observed in patients using darunavir once-daily regimens across clinical studies.

• Erkki Lathouwers
• Eric Y Wong
• Donghan Luo
• Sareh Seyedkazemi
• Sandra De Meyer
• Kimberley Brown

抄録

背景:

ダルナビル800mg 1日1回投与（QD）は、HIV-1感染症治療未経験者および治療経験者（ダルナビル抵抗性突然変異を伴わない）を適応症とし、48～192週間の期間で第2/3相試験が実施されています。

BACKGROUND: Darunavir 800 mg once daily (QD) is indicated for HIV-1-infected treatment-naïve and treatment-experienced (without darunavir resistance-associated mutations [RAMs]) individuals, and has been evaluated in phase 2/3 studies with durations between 48 and 192 weeks.

目的:

ダルナビルの QD 投与を受けている患者におけるベースライン後抵抗性（RAM および抗レトロウイルス表現型感受性）の発現（または同定）をまとめること。

OBJECTIVE: To summarize the development (or identification) of post-baseline resistance (RAMs and antiretroviral phenotypic susceptibility) among patients receiving darunavir QD dosing.

方法:

リトナビルまたはコビシスタットを併用したダルナビル800mg QDレジメンで治療された被験者を対象に、利用可能な遺伝子型／フェノタイプを有する7件の第2/3相試験が評価された。ARTEMIS（NCT00258557；n=343）、GS-US-299-0102（NCT01565850；n=153）、GS-US-216-0130（NCT01440569；n=313）、ODIN（NCT00524368。n=294）、INROADS（NCT01199939; n=54）、MONET（NCT00458302; n=256）、およびPROTEA（NCT01448707; n=273）。遺伝子型解析はベースライン時に実施した（ウイルス学的に抑制された被験者を登録したスイッチ試験［MONET、PROTEA］を除く）。ベースライン後の抵抗性試験およびRAM（それぞれのIAS-USA変異）の発生（または同定［スイッチ試験］）の評価基準は、試験によって若干異なっていた。

METHODS: Seven phase 2/3 studies with available genotypes/phenotypes for subjects treated with ritonavir- or cobicistat-boosted darunavir 800 mg QD regimens were assessed: ARTEMIS (NCT00258557; n = 343), GS-US-299-0102 (NCT01565850; n = 153), GS-US-216-0130 (NCT01440569; n = 313), ODIN (NCT00524368; n = 294), INROADS (NCT01199939; n = 54), MONET (NCT00458302; n = 256), and PROTEA (NCT01448707; n = 273). Genotypic analyses were conducted at baseline (except switch studies enrolling virologically suppressed subjects [MONET, PROTEA]). Criteria for post-baseline resistance testing and evaluation of the development (or identification [switch studies]) of RAMs (respective IAS-USA mutations) varied slightly across studies.

結果:

ダルナビル800mg QDレジメンで治療された1686例のうち、184例がプロトコールで定義されたウイルス学的障害を有していた；182例がベースライン後の遺伝子型を解析された；全体では4/1686例（0.2％）が一次プロテアーゼ阻害薬および/またはダルナビルRAMを発症した（ARTEMIS、n=1；GS-US-216-0130、n=1）。全体では、4/1686例（0.2％）が一次プロテアーゼ阻害薬および/またはダルナビルRAM（ARTEMIS、n=1；GS-US-216-0130、n=1；ODIN、n=1；MONET、n=1）を発症した（または確認された［スイッチ試験］）。1/1686例（0.1％未満）の被験者のみがダルナビルの表現型感受性を失った（ODIN；リトナビルを投与したロピナビルのウイルス学的失敗に関連する可能性がある）。ヌクレオス（t）イデア逆転写酵素阻害剤（N[t]RTI）バックボーンを使用した1103人の被験者のうち、10人（0.9％）が≥1N(t)RTI RAMを発症した（8人はemtricitabine RAM M184I/Vを使用した）。

RESULTS: Among 1686 subjects treated with darunavir 800 mg QD regimens, 184 had protocol-defined virologic failure; 182 had post-baseline genotypes analyzed. Overall, 4/1686 (0.2%) developed (or had identified [switch studies]) primary protease inhibitor and/or darunavir RAMs (ARTEMIS, n = 1; GS-US-216-0130, n = 1; ODIN, n = 1; MONET, n = 1). Only 1/1686 (<0.1%) subject lost darunavir phenotypic susceptibility (ODIN; possibly related to prior ritonavir-boosted lopinavir virologic failure). Among 1103 subjects using a nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitor (N[t]RTI) backbone, 10 (0.9%) developed ≥ 1 N(t)RTI RAM (8 had the emtricitabine RAM M184I/V).

結論:

ダルナビルは耐性に対する高い遺伝的障壁を持っています。ダルナビル800mg QDレジメンで治療されたHIV-1感染者の多様な集団において、ダルナビル耐性の発現はまれでした（0.1％未満）。

CONCLUSIONS: Darunavir has a high genetic barrier to resistance. Across a diverse population of HIV-1-infected subjects treated with darunavir 800 mg QD regimens, the development of darunavir resistance was rare (<0.1%).