声帯瘢痕および声帯溝に対する組換え肝細胞増殖因子を用いた耳内注射の第I/II相探索的臨床試験

A phase I/II exploratory clinical trial for intracordal injection of recombinant hepatocyte growth factor for vocal fold scar and sulcus.

• Shigeru Hirano
• Atsuhiko Kawamoto
• Ichiro Tateya
• Masanobu Mizuta
• Yo Kishimoto
• Nao Hiwatashi
• Yoshitaka Kawai
• Takuya Tsuji
• Ryo Suzuki
• Mami Kaneko
• Yasushi Naito
• Tatsuo Kagimura
• Tatsuo Nakamura
• Shin-Ichi Kanemaru

抄録

声帯瘢痕と声帯溝は、効果的な治療法が確立されていない難治性の疾患です。肝細胞増殖因子（HGF）は、声帯瘢痕に対して強力な抗線維化作用と再生作用を有することが前臨床で証明されています。今回の第I/II相臨床試験では、声帯瘢痕や声帯溝を有する患者さんを対象に、遺伝子組換えヒトHGF製剤の臍内注射の安全性と有効性を検討することを目的としています。本試験は、非盲検、用量漸増、ヒト初の臨床試験です。両側性声帯瘢痕または声帯溝を有する患者18名が登録され、3つのグループに分けられました。ステップIは声帯あたり1μgのHGFを投与、ステップIIは3μgのHGFを投与、ステップIIIは10μgのHGFを投与しました。注射は週1回、4週間投与した。プロトコール治療は、ステップIから始まり、ステップIIIへとエスカレートして行われました。患者は治療後6ヶ月間追跡された。主要評価項目として局所的および全身的な安全性を、副次評価項目として治療効果を、音声ハンディキャップ指数-10、最大発声時間、声帯振動振幅、グレード、荒い、息苦しい、無気力、緊張感の尺度、ジッターを用いて評価した。その結果，全身検査，局所検査のいずれにおいても重篤な薬物関連の有害事象は認められなかった。全例解析では，6ヵ月後に音声ハンディキャップ指数10，声帯振動振幅，グレード，荒い，息苦しい，無力，緊張した音階は有意に改善したが，最大発声時間とジッターには差があった。また、ステップ群間での発声データには有意差は認められなかった。結論として、組換えヒトHGF製剤の臍内注射は、安全であり、実行可能であり、声帯瘢痕または声帯溝を有するヒト患者に対して潜在的に有効であると考えられた。

Vocal fold scar and sulcus are intractable diseases with no effective established treatments. Hepatocyte growth factor (HGF) has preclinically proven to have potent antifibrotic and regenerative effects on vocal fold scar. The current Phase I/II clinical trial aims to examine the safety and effectiveness of intracordal injection of a recombinant human HGF drug for patients with vocal fold scar or sulcus. This is an open-label, dose-escalating, first-in-human clinical trial. Eighteen patients with bilateral vocal fold scar or sulcus were enrolled and divided into three groups: Step I received 1 μg of HGF per vocal fold; Step II received 3 μg of HGF; and Step III received 10 μg of HGF. Injections were administered once weekly for 4 weeks. The protocol treatment was performed starting with Step I and escalating to Step III. Patients were followed for 6 months post-treatment. Local and systemic safety aspects were examined as primary endpoints, and therapeutic effects were assessed as secondary endpoints using voice handicap index-10; maximum phonation time; vocal fold vibratory amplitude; grade, rough, breathy, asthenic, strained scale; and jitter. The results indicated no serious drug-related adverse events in either the systemic or local examinations. In whole-subject analysis, voice handicap index-10, vocal fold vibratory amplitude, and grade, rough, breathy, asthenic, strained scale were significantly improved at 6 months, whereas maximum phonation time and jitter varied. There were no significant differences in phonatory data between the step groups. In conclusion, intracordal injection of a recombinant human HGF drug was safe, feasible, and potentially effective for human patients with vocal fold scar or sulcus.

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