2型糖尿病における心血管転帰と死亡率に対する強化多因子介入の効果（J-DOIT3）：非盲検無作為化比較試験

Effect of an intensified multifactorial intervention on cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes (J-DOIT3): an open-label, randomised controlled trial.

抄録

背景:

グルコース，血圧，脂質のコントロールに対する多因子介入は2型糖尿病患者の大血管合併症と死亡率を減少させることを示唆するエビデンスは限られている。しかし，これらの危険因子に対する安全で効果的な治療目標はまだ決定されていない。

BACKGROUND: Limited evidence suggests that multifactorial interventions for control of glucose, blood pressure, and lipids reduce macrovascular complications and mortality in patients with type 2 diabetes. However, safe and effective treatment targets for these risk factors have not been determined for such interventions.

方法:

この多施設共同非盲検無作為化並行群間比較試験は，日本の81の臨床施設で実施され，高血圧，脂質異常症，またはその両方を合併し，HbAが6-9％（52-0mmol/mol）以上の45-69歳の2型糖尿病患者を，血糖，血圧，脂質コントロールのための従来療法を受ける群に無作為に割り付けた（1：1）：HbA＜6-9％［52-0mmol/mol］，血圧＜130/80mmHg，LDLコレステロール＜120mg/dL［冠動脈疾患の既往のある患者では100mg/dL］）または集中治療（HbA＜6-2％［44-3mmol/mol］，LDLコレステロール＜120mg/dL［冠動脈疾患の既往のある患者では100mg/dL］）。6-2％［44-3mmol/mol］，血圧＜120/75mmHg，LDLコレステロール＜80mg/dL［冠動脈疾患の既往のある患者では70mg/dL］）。無作為割り付けはコンピュータで作成された動的バランシング法を用いて行われ、性別、年齢、HbA、心血管疾患の既往により層別化された。患者にも治験責任医師にも群割付けに関するマスクはかけられなかった。主要アウトカムは心筋梗塞、脳卒中、血行再建術（冠動脈バイパス術、経皮経管冠動脈形成術、頸動脈内膜剥離術、経皮経管脳血管形成術、頸動脈ステント留置術）、全死因死亡の複合のいずれかの発生であった。主要解析はintention-to-treat集団で行われた。本試験はClinicalTrials.govに登録されており、登録番号はNCT00300976である。

METHODS: In this multicentre, open-label, randomised, parallel-group trial, undertaken at 81 clinical sites in Japan, we randomly assigned (1:1) patients with type 2 diabetes aged 45-69 years with hypertension, dyslipidaemia, or both, and an HbA of 6·9% (52·0 mmol/mol) or higher, to receive conventional therapy for glucose, blood pressure, and lipid control (targets: HbA <6·9% [52·0 mmol/mol], blood pressure <130/80 mm Hg, LDL cholesterol <120 mg/dL [or 100 mg/dL in patients with a history of coronary artery disease]) or intensive therapy (HbA <6·2% [44·3 mmol/mol], blood pressure <120/75 mm Hg, LDL cholesterol <80 mg/dL [or 70 mg/dL in patients with a history of coronary artery disease]). Randomisation was done using a computer-generated, dynamic balancing method, stratified by sex, age, HbA, and history of cardiovascular disease. Neither patients nor investigators were masked to group assignment. The primary outcome was occurrence of any of a composite of myocardial infarction, stroke, revascularisation (coronary artery bypass surgery, percutaneous transluminal coronary angioplasty, carotid endarterectomy, percutaneous transluminal cerebral angioplasty, and carotid artery stenting), and all-cause mortality. The primary analysis was done in the intention-to-treat population. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00300976.

所見:

2006年6月16日～2009年3月31日の間に、2542例の適格患者が集中治療群と通常治療群に無作為に割り付けられ（各群1271例）、中央値で8～5年間追跡された（IQR 7-3-9-0）。集中治療群の2例は無作為化後に不適格であることが判明し、解析から除外された。介入期間中、HbA、収縮期血圧、拡張期血圧、LDLコレステロールの平均値は集中治療群で従来治療群より有意に低かった（6-8％［51-0mmol/mol］）。8％［51-0mmol/mol］対7-2％［55-2mmol/mol］、123mmHg対129mmHg、71mmHg対74mmHg、85mg/dL対104mg/dL、それぞれp＜0-0001）。主要転帰は集中治療群では109例、従来治療群では133例にみられた（ハザード比[HR]0-81、95％CI 0-63-1-04、p＝0-094）。複合アウトカムの事後分析では、全死亡（HR 1-01、95％CI 0-68-1-51、p=0-95）および冠動脈イベント（心筋梗塞、冠動脈バイパス術、経皮経管冠動脈形成術；HR 0-86、0-58-1-27、p=0-44）の頻度は、集中治療群では0-81、従来治療群では0-63-1-04、p=0-094であった。27；p=0-44）は群間で差がなかったが、脳血管イベント（脳卒中、頸動脈内膜剥離術、経皮経管脳血管形成術、頸動脈ステント留置術）は集中治療群で有意に頻度が低かった（HR 0-42, 0-24-0-74； p=0-002）。非重症低血糖（集中治療群521例［41％］ vs 従来治療群283例［22％］，p<0-0001）と浮腫（193例［15％］ vs 129例［10％］，p=0-0001）を除けば，主要有害事象の頻度は群間で差がなかった。

FINDINGS: Between June 16, 2006, and March 31, 2009, 2542 eligible patients were randomly assigned to intensive therapy or conventional therapy (1271 in each group) and followed up for a median of 8·5 years (IQR 7·3-9·0). Two patients in the intensive therapy group were found to be ineligible after randomisation and were excluded from the analyses. During the intervention period, mean HbA, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, and LDL cholesterol concentrations were significantly lower in the intensive therapy group than in the conventional therapy group (6·8% [51·0 mmol/mol] vs 7·2% [55·2 mmol/mol]; 123 mm Hg vs 129 mm Hg; 71 mm Hg vs 74 mm Hg; and 85 mg/dL vs 104 mg/dL, respectively; all p<0·0001). The primary outcome occurred in 109 patients in the intensive therapy group and in 133 patients in the conventional therapy group (hazard ratio [HR] 0·81, 95% CI 0·63-1·04; p=0·094). In a post-hoc breakdown of the composite outcome, frequencies of all-cause mortality (HR 1·01, 95% CI 0·68-1·51; p=0·95) and coronary events (myocardial infarction, coronary artery bypass surgery, and percutaneous transluminal coronary angioplasty; HR 0·86, 0·58-1·27; p=0·44) did not differ between groups, but cerebrovascular events (stroke, carotid endarterectomy, percutaneous transluminal cerebral angioplasty, and carotid artery stenting) were significantly less frequent in the intensive therapy group (HR 0·42, 0·24-0·74; p=0·002). Apart from non-severe hypoglycaemia (521 [41%] patients in the intensive therapy group vs 283 [22%] in the conventional therapy group, p<0·0001) and oedema (193 [15%] vs 129 [10%], p=0·0001), the frequencies of major adverse events did not differ between groups.

解釈:

われわれの結果は、冠動脈イベント、脳血管イベント、および全死因死亡の複合予防に対して、現在の標準治療と比較してさらに強化された多因子介入の有効性を完全に支持するものではない。しかしながら，2型糖尿病患者における脳血管イベントの予防には，より強化された介入が有効である可能性が示唆された。

INTERPRETATION: Our results do not fully support the efficacy of further intensified multifactorial intervention compared with current standard care for the prevention of a composite of coronary events, cerebrovascular events, and all-cause mortality. Nevertheless, our findings suggest a potential benefit of an intensified intervention for the prevention of cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes.

研究助成:

厚生労働省、旭化成ファーマ、アステラス製薬、アストラゼネカ、バイエル薬品、ベーリンガーインゲルハイム、ブリストル・マイヤーズ スクイブ、第一三共、イーライリリー、グラクソ・スミスクライン、キッセイ薬品工業、興和新薬田辺三菱製薬、持田製薬、MSD、ノバルティスファーマ、ノボノルディスク、小野薬品工業、ファイザー、三和化学研究所、塩野義製薬、大日本住友製薬、大正富山医薬品、武田薬品工業。

FUNDING: Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan, Asahi Kasei Pharma, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe Pharma, Mochida Pharmaceutical, MSD, Novartis Pharma, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Pfizer, Sanwa Kagaku Kenkyusho, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical, and Takeda.