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絶食後のインターロイキン-6への短期暴露がマウスのチトクロームP450 mRNAに与える影響
Impact of fasting followed by short-term exposure to interleukin-6 on cytochrome P450 mRNA in mice.
PMID: 29030272 DOI: 10.1016/j.toxlet.2017.10.011.
抄録
チトクロームP450（CYP）酵素ファミリーの遺伝子発現は多くの因子によって制御されています。絶食は、ヒトおよび動物の両方において、肝内CYP mRNAの増加を誘導することが示されている。しかし、エネルギー代謝と解毒を結びつける肝内CYP、CYPを制御する転写因子、および転写因子の協調的な制御については、これまで研究されたことがありませんでした。インターロイキン-6（IL-6）は空腹時に放出されることが示唆されており、CYP発現を調節することが示されている。本研究では、18時間絶食し、その後IL-6に曝露したマウスを対象に、選択されたCYP、AhR、CAR、PXR、PPARαの肝内mRNA含量を調べた。さらに、絶食がPGC-1α、HNF-4α、SIRT1、SIRT3 mRNAに与える影響を調べた。空腹時にはCyp2b10, Cyp2e1, Cyp4a10のmRNAが著しく増加したが、CYP1a1, Cyp1a2, Cyp2a4, Cyp3a11のmRNAレベルは変化しなかった。これに伴い、CARとPPARαのmRNAレベルも空腹時に上昇した。PGC-1α、SIRT1およびSIRT3のmRNAレベルも空腹時に増加したが、HNF-4αのmRNAレベルは変化しなかった。また、IL-6を投与したマウスでは、PXR、PPARα、PGC-1αのmRNA応答は生理食塩水投与後と比較して低かった。以上の結果から、絶食は肝CYPのmRNAおよびその発現を制御する転写因子を強力に誘導することが明らかになった。さらに、肝臓では、エネルギーセンサーとして機能する転写因子やCYP調節のための共因子のmRNAレベルも上昇しており、エネルギー代謝と解毒の調節との間に分子レベルでのクロストークが存在することが示唆された。
The gene expression of the cytochrome P450 (CYP) enzyme family is regulated by numerous factors. Fasting has been shown to induce increased hepatic CYP mRNA in both humans and animals. However, the coordinated regulation of CYP, CYP-regulating transcription factors, and transcriptional co-factors in the liver linking energy metabolism to detoxification has never been investigated. Interleukin-6 (IL-6) has been suggested to be released during fasting and has been shown to regulate CYP expression. The present study investigated the hepatic mRNA content of selected CYP, AhR, CAR, PXR and PPARα in mice fasted for 18h and subsequently exposed to IL-6. Furthermore, the impact of fasting on PGC-1α, HNF-4α, SIRT1 and SIRT3 mRNA was examined. Fasting induced a marked increase in Cyp2b10, Cyp2e1 and Cyp4a10 mRNA, while CYP1a1, Cyp1a2, Cyp2a4 and Cyp3a11 mRNA levels remained unchanged. In accordance, the mRNA levels of CAR and PPARα were also increased with fasting. The PGC-1α, SIRT1 and SIRT3 mRNA levels were also increased after fasting, while the HNF-4α mRNA levels remained unchanged. In mice subjected to IL-6 injection, the fasting-induced PXR, PPARα and PGC-1α mRNA responses were lower than after saline injection. In conclusion, fasting was demonstrated to be a strong inducer of hepatic CYP mRNA as well as selected transcription factors controlling the expression of the investigated CYP. Moreover, the mRNA levels of transcriptional co-factors acting as energy sensors and co-factors for CYP regulation was also increased in the liver, suggesting crosstalk at the molecular level between regulation of energy metabolism and detoxification.
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