マヌマイシンAは、去勢抵抗性前立腺癌細胞におけるRas/Raf/ERK1/2シグナルとhnRNP H1の標的的阻害を介してエキソソソームの生合成と分泌を抑制します

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Cancer Lett..2017 11;408:73-81. S0304-3835(17)30507-4. doi: 10.1016/j.canlet.2017.08.020.Epub 2017-08-24.

マヌマイシンAは、去勢抵抗性前立腺癌細胞におけるRas/Raf/ERK1/2シグナルとhnRNP H1の標的的阻害を介してエキソソソームの生合成と分泌を抑制します

Manumycin A suppresses exosome biogenesis and secretion via targeted inhibition of Ras/Raf/ERK1/2 signaling and hnRNP H1 in castration-resistant prostate cancer cells.

Amrita Datta
Hogyoung Kim
Madhu Lal
Lauren McGee
Adedoyin Johnson
Ahmed A Moustafa
Jennifer C Jones
Debasis Mondal
Marc Ferrer
Asim B Abdel-Mageed

PMID: 28844715 PMCID: PMC5628151. DOI: 10.1016/j.canlet.2017.08.020.

抄録

エキソソームは、発がん因子の輸送と幹細胞の新奇なリプログラミングによって、がんの進行に関連しているという新たな証拠が出てきている。このため、機能的に検証されたエキソソームを標的とした治療薬を同定し、現在のがん管理レジメンに組み込む必要がある。我々は、市販の1280種類の薬理活性化合物と3300種類の臨床的に承認された化合物の2つのライブラリを用いて、エキソソソームを標的とした治療薬を同定するために、定量的なハイスループット・スクリーニングを行った。天然微生物代謝物であるマヌマイシン-A（MA）は、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）C4-2B細胞によるエキソソーム生合成および分泌の阻害剤として同定されましたが、正常なRWPE-1細胞は阻害されませんでした。細胞増殖には効果は認められなかったが、MAはESCRT-0タンパク質Hrs、ALIXおよびRab27a、ならびにCRPC細胞によるエキソソームの生合成および分泌を抑制した。MA 阻害効果は、主に Ras/Raf/ERK1/2 シグナルの標的的阻害を介して媒介される。Ras依存性のMAによるエキソソームの生合成と分泌の抑制は、ERK依存性のがん化スプライシング因子hnRNP H1の阻害によって部分的に媒介されていることがわかった。これらの結果から、MAはCRPC細胞のエクソソームの生合成と分泌を抑制する薬剤候補であることが示唆された。

Emerging evidence links exosomes to cancer progression by the trafficking of oncogenic factors and neoplastic reprogramming of stem cells. This necessitates identification and integration of functionally validated exosome-targeting therapeutics into current cancer management regimens. We employed quantitative high throughput screen on two libraries to identify exosome-targeting drugs; a commercially available collection of 1280 pharmacologically active compounds and a collection of 3300 clinically approved compounds. Manumycin-A (MA), a natural microbial metabolite, was identified as an inhibitor of exosome biogenesis and secretion by castration-resistant prostate cancer (CRPC) C4-2B, but not the normal RWPE-1, cells. While no effect was observed on cell growth, MA attenuated ESCRT-0 proteins Hrs, ALIX and Rab27a and exosome biogenesis and secretion by CRPC cells. The MA inhibitory effect is primarily mediated via targeted inhibition of the Ras/Raf/ERK1/2 signaling. The Ras-dependent MA suppression of exosome biogenesis and secretion is partly mediated by ERK-dependent inhibition of the oncogenic splicing factor hnRNP H1. Our findings suggest that MA is a potential drug candidate to suppress exosome biogenesis and secretion by CRPC cells.