NDRG2の発現喪失は口腔扁平上皮癌の転移能を高める

Loss of NDRG2 Expression Confers Oral Squamous Cell Carcinoma with Enhanced Metastatic Potential.

抄録

口腔扁平上皮癌の発症には、癌抑制因子NDRG2の欠損が関与しており、PI3K/AKTによるPTENのS380/S382/T383（STT）での脱リン酸化を調節することで作用していると考えられている。我々は、主要な予後因子であるリンパ節転移を伴うOSCC腫瘍の大部分が、リン酸化されたAKT-S473とPTEN-STTのレベルが高く、NDRG2の発現レベルが低いことを示している。さまざまな腫瘍を発症する-欠損マウスでは、タバコの代替物質である4-ニトロキノリン-1-オキシド（4-NQO）を投与することでOSCCのモデルを開発した。このモデルでは、OSCC腫瘍の数と大きさの両方が欠乏によって著しく増加し、頸部リンパ節への浸潤も増加した。NDRG2の発現量が少ないヒトOSCC細胞株を4-NQOで処理すると、NF-κBシグナルの活性化を介して上皮間葉転換が誘導された。一方、NDRG2を異所性で発現させると、EMTの表現型が逆転し、PTEN-STTとAKT-S473のリン酸化を抑制することで、NF-κBシグナルが抑制された。これらの結果は、NDRG2の発現がOSCCの浸潤・転移能力の重要な決定因子であることを示している。.

Loss of the tumor suppressor NDRG2 has been implicated in the development of oral squamous cell carcinoma (OSCC), acting by modulating PI3K/AKT-mediated dephosphorylation of PTEN at S380/S382/T383 (STT). Here, we show that the majority of OSCC tumors with lymph node metastasis, a major prognostic factor, exhibit high levels of phosphorylated AKT-S473 and PTEN-STT and low levels of NDRG2 expression. In -deficient mice, which develop a wide range of tumors, we developed a model of OSCC by treatment with the tobacco surrogate 4-nitroquinoline-1-oxide (4-NQO). In this model, both the number and size of OSCC tumors were increased significantly by deficiency, which also increased invasion of cervical lymph nodes. 4-NQO treatment of human OSCC cell lines exhibiting low NDRG2 expression induced epithelial-mesenchymal transition via activation of NF-κB signaling. Conversely, ectopic expression of NDRG2 reversed the EMT phenotype and inhibited NF-κB signaling via suppression of PTEN-STT and AKT-S473 phosphorylation. Our results show how NDRG2 expression serves as a critical determinant of the invasive and metastatic capacity of OSCC. .