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スフェロイドあたりの細胞数とナノワイヤーの電気伝導率は、シリコンナノワイヤードヒト心臓スフェロイドの機能に影響を与えます
Cell number per spheroid and electrical conductivity of nanowires influence the function of silicon nanowired human cardiac spheroids.
PMID: 28087483 PMCID: PMC5346043. DOI: 10.1016/j.actbio.2017.01.029.
抄録
ヒト多能性幹細胞由来心筋細胞（hiPSC-CMs）は、世界的な死因の第一位である心血管系疾患の治療に無限の細胞源を提供している。しかし、現在のhiPSC-CMは未熟な表現型を保持しているため、移植後の成体心筋との統合が困難である。この問題に対処するために、私たちは最近、導電性シリコンナノワイヤ（e-SiNW）を利用して、ナノワイヤ状のhiPSC心筋スフェロイドを形成するためにhiPSC-CMsの自己組織化を促進しました。これまでの研究では、e-SiNWを添加することでスフェロイドの機能が効果的に強化され、hiPSC-CMsの細胞成熟が改善されることが示されていた。ここでは、ナノワイヤード心筋スフェロイドの機能に影響を与える2つの重要な因子について検討した。(1)スフェロイドあたりの細胞数（スフェロイドの大きさ）、および(2)e-SiNWの電気伝導率である。最初の因子を調べるために、スフェロイドあたりの細胞数(0.5k, 1k, 3k, 7k個/スフェロイド)を変化させて、4種類の大きさのスフェロイドを作製しました。∼３ｋ個の細胞／スフェロイドを有するスフェロイドは、３次元スフェロイド微小環境の有益な効果を最大化することが判明した。この結果は、2つの競合要因を考慮した半定量的な理論で説明された。1）3次元細胞-細胞接着性の向上、2）細胞数の増加に伴うスフェロイド中心部への酸素供給量の減少、という2つの競合要因を考慮した半定量的な理論で説明することができた。また、シリコンナノワイヤーの導電性がhiPSC心臓スフェロイドの組織機能を改善する上で重要な役割を果たしていることも確認されています。これらの結果は、心血管疾患を治療するための革新的な細胞輸送システムとして、適切なナノワイヤ付きhiPSC心臓スフェロイドを開発するための強固な基盤を築くことができました。
Human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) provide an unlimited cell source to treat cardiovascular diseases, the leading cause of death worldwide. However, current hiPSC-CMs retain an immature phenotype that leads to difficulties for integration with adult myocardium after transplantation. To address this, we recently utilized electrically conductive silicon nanowires (e-SiNWs) to facilitate self-assembly of hiPSC-CMs to form nanowired hiPSC cardiac spheroids. Our previous results showed addition of e-SiNWs effectively enhanced the functions of the cardiac spheroids and improved the cellular maturation of hiPSC-CMs. Here, we examined two important factors that can affect functions of the nanowired hiPSC cardiac spheroids: (1) cell number per spheroid (i.e., size of the spheroids), and (2) the electrical conductivity of the e-SiNWs. To examine the first factor, we prepared hiPSC cardiac spheroids with four different sizes by varying cell number per spheroid (∼0.5k, ∼1k, ∼3k, ∼7k cells/spheroid). Spheroids with ∼3k cells/spheroid was found to maximize the beneficial effects of the 3D spheroid microenvironment. This result was explained with a semi-quantitative theory that considers two competing factors: 1) the improved 3D cell-cell adhesion, and 2) the reduced oxygen supply to the center of spheroids with the increase of cell number. Also, the critical role of electrical conductivity of silicon nanowires has been confirmed in improving tissue function of hiPSC cardiac spheroids. These results lay down a solid foundation to develop suitable nanowired hiPSC cardiac spheroids as an innovative cell delivery system to treat cardiovascular diseases.
意義の表明:
心血管疾患は、世界的に死亡および障害の主要な原因となっています。ヒト成人心臓の再生能力には限界があるため、ヒト多能性幹細胞由来心筋細胞（hiPSC-CMs）は、損傷した心臓を再生するための患者固有の細胞源を提供することから、大きな注目を集めています。このような進歩にもかかわらず、現在のヒトHiPSC-CMは未熟な表現型を保持しており、移植後の成体心筋との統合が困難になっています。この問題に対処するために、私たちは最近、導電性シリコンナノワイヤ（e-SiNW）を利用して、ナノワイヤ状のhiPSC心筋スフェロイドを形成するためにhiPSC-CMsの自己組織化を促進しました。これまでの研究では、e-SiNWを添加することでスフェロイドの機能が向上し、細胞の成熟度が向上することが示されていたが、今回の研究では、e-SiNWを添加することでスフェロイドの機能が向上することが示された。本論文では、ナノワイヤード心筋スフェロイドの機能に及ぼす 2 つの重要な因子の影響を検討した。(1)スフェロイドあたりの細胞数（すなわちスフェロイドの大きさ）、(2)e-SiNWの電気伝導率である。これらの研究から得られた結果は、心臓修復のためのhiPSC-CMを効果的に送達するための適切なナノワイヤードhiPSC心臓スフェロイドの開発を可能にするものである。
STATEMENT OF SIGNIFICANCE: Cardiovascular disease is the leading cause of death and disability worldwide. Due to the limited regenerative capacity of adult human hearts, human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) have received significant attention because they provide a patient specific cell source to regenerate damaged hearts. Despite the progress, current human hiPSC-CMs retain an immature phenotype that leads to difficulties for integration with adult myocardium after transplantation. To address this, we recently utilized electrically conductive silicon nanowires (e-SiNWs) to facilitate self-assembly of hiPSC-CMs to form nanowired hiPSC cardiac spheroids. Our previous results showed addition of e-SiNWs effectively enhanced the functions of the cardiac spheroids and improved the cellular maturation of hiPSC-CMs. In this manuscript, we examined the effects of two important factors on the functions of nanowired hiPSC cardiac spheroids: (1) cell number per spheroid (i.e., size of the spheroids), and (2) the electrical conductivity of the e-SiNWs. The results from these studies will allow for the development of suitable nanowired hiPSC cardiac spheroids to effectively deliver hiPSC-CMs for heart repair.
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