ウイルス性スーパーアンチゲン

[Viral superantigens].

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抄録

スーパーアンチゲン(SAgs)は、様々な微生物が産生する微生物タンパク質であり、従来とは異なるメカニズムでT細胞を過剰かつ強力に刺激します。SAgsは、T細胞受容体（TCR）とMHCクラスII分子の特定の可変ベータ（Vβ）鎖に未加工の状態で結合し、ペプチド結合裂の外側で抗原提示細胞とT細胞の間に架け橋を形成することにより、非特異的にT細胞のポリクローナル活性化を引き起こします。SAgsは3つのグループに分類されます。1)外因性SAgs（微生物から分泌される可溶性タンパク質やエキソトキシン）、2)内因性SAgs（ゲノムに組み込まれたウイルスによってコードされる膜貫通型タンパク質）、3)B細胞SAgs（主にB細胞を刺激するタンパク質）です。最も特徴づけられ、最もよく研究されているSAgは、ブドウ球菌および連鎖球菌エクソトキシンであるが、他の多くの微生物もSAg活性を持っていることはよく知られている。ヒトに重篤な感染症を引き起こすウイルスがいくつか存在するにもかかわらず、その病原体にSAg活性を有するタンパク質を同定したウイルスの数は比較的少ない。これまでのところ、SAgをコードするウイルスは、マウス乳腺腫瘍ウイルス（MMTV）（Marrack, et al. 1991）、狂犬病ウイルス（Lafon, et al. 1992）、エプスタインバーウイルス（EBV）（Sutkowski, et al.1996）、ヒト内因性レトロウイルス（HERV）（Conrad, et al. 1997）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）（Posnett, et al. 1995; Torres, et al. 1996; Townsley-Fuchs, et al. 1997）およびエボラウイルス（Leroy, et al. 2011）。SAgsは、多型B型レトロウイルスであるMMTVで初めて記述されました。この多型B型レトロウイルスは、内因性プロウイルスとしてゲノムに含まれているか（生殖細胞感染）、または母乳を介して垂直に感染する外因性感染ウイルスです。いずれのMMTV形態もSAgをコードしている。SAgを介した大量のT細胞の活性化は、外因性MMTVの腸から乳腺への伝播に必要であり、感染性ウイルスの伝播を促進する。一方、内因性SAgの発現は、胎児期の自己耐性誘導による応答性T細胞（Vβ6-9+ TCRを有する）の胸腺欠失をもたらし、将来の外因性MMTV感染から宿主を保護する。狂犬病ウイルスのSAgは、ヌクレオカプシド構造に見られるNタンパク質であり、Vβ8+TCRベアリングT細胞を刺激する。SAgによるT細胞のポリクローナル活性化は、特異的な免疫応答をオフにして免疫原性を高め、感染の初期部位（筋肉組織）から神経終末へのウイルスの伝達を促進します。Vβ13+TCR担持T細胞を活性化するEBV関連SAgの場合、SAg活性はEBV自身ではなく、SAgをコードするEBV潜伏膜タンパク質Env遺伝子がHERV-K18をトランザクティベーションすることであることが明らかになった(Sutkowski, et al. 2001)。EBVによるSAg発現は、ウイルスのメモリーB細胞内での長期持続性や潜伏性、自己免疫疾患の発症や発がん機構に関与していることが指摘されています。HIVのSAgとして同定されているタンパク質は、Nefとgp120である。感染初期にCD4+ T細胞（Vβ-12+, Vβ-5.3+, Vβ-18+のTCRを選択的に持つ）が大量に活性化され、感染後期にはバイスタンダーT細胞がクローナル欠失、アレルギー、アポトーシスを起こすのは、Nefタンパク質のSAg特性に加えて、その他のメカニズムによるものと考えられています。しかし、NefがSAgとして作用しないことを示す研究もある（Lapatschek, et al.HIV gp120糖タンパク質は、VH3を発現するB細胞受容体に結合し、ポリクローナルなB細胞活性化を引き起こすB細胞SAgである。さらに、好塩基球および肥満細胞の表面上のIgEへのgp120の結合は、それらの細胞の活性化を引き起こし、アレルギー反応および組織損傷につながる高レベルのプロ炎症性メディエーターの分泌をもたらす。最近の研究では、ザイールのエボラウイルス感染者において、Vβ12+、Vβ13+およびVβ17+のTCRを有するT細胞集団の枯渇（アレルギーまたは欠失）が示されており、臨床結果（死亡または回復）がどのようなものであれ、これらの結果はSAg活性の存在を示唆している。このレビュー記事では、SAgの一般的な特徴の簡単な説明に続いて、ウイルスエンコードされたSAgおよび疾患におけるそれらの役割について議論されてきた。

Superantigens (SAgs) are microbial proteins produced by various microorganisms that elicit excessive and strong stimulation of T cells via an unconventional mechanism. They cause polyclonal activation of T cells in a non-specific manner, by binding to a particular variable-beta (Vβ) chain of T-cell receptor (TCR) and MHC class II molecule, in unprocessed form and outside of peptide-binding cleft, forming a bridge between the antigen presenting cell and the T cell. SAgs are classified into three groups, namely 1) exogenous (soluble proteins and exotoxins secreted by microorganisms), 2) endogenous (transmembrane proteins encoded by viruses which are integrated into the genome) and 3) B-cell SAgs (proteins which stimulate predominantly B cells). The best characterized and mostly studied SAgs are staphylococcal and streptococcal exotoxins, however it is well-known that many other microorganisms also possess SAg activities. Despite the presence of several viruses that cause severe infections in humans, the number of viruses that have proteins identified with SAg property in their pathogenesis, is relatively low. To date, the defined viruses that encoded SAgs are as follows; mouse mammary tumor virus (MMTV) (Marrack, et al. 1991), rabies virus (Lafon, et al. 1992), Epstein-Barr virus (EBV) (Sutkowski, et al. 1996), human endogenous retrovirus (HERV) (Conrad, et al. 1997), human immunodeficiency virus (HIV) (Posnett, et al. 1995; Torres, et al. 1996; Townsley-Fuchs, et al. 1997) and Ebola virus (Leroy, et al. 2011). SAgs were first described in the MMTV, a polymorphic B-type retrovirus that is either contained in the genome as an endogenous provirus (germline transmission) or exogenous infectious virus that transmits vertically via breast milk. Both MMTV forms encode SAgs. The SAg-mediated massive T cell activation is required for the spread of exogenous MMTV from intestines to mammary glands, facilitating the transmission of infectious virus. On the other hand, expression of endogenous SAgs leads to thymic deletion of responding T cells (bearing Vβ6-9+ TCR) due to self-tolerance induction during the fetal life, and protects the host against future exogenous MMTV infections. The SAg of rabies virus is the N protein found in nucleocapsid structure and stimulates Vβ8+TCR-bearing T cells. The SAg-induced polyclonal activation of T cells leads to turn-off the specific immune response, to enhance the immunopathogenesis and facilitates viral transmission from the initial site of infection (the muscle tissue) to the nerve endings. In case of EBV-associated SAg that activates Vβ13+TCR-bearing T cells, it was detected that the SAg activity was not encoded by EBV itself, but instead was due to the transactivation of HERV-K18 by EBV latent membrane proteins, whose env gene encodes the SAg (Sutkowski, et al. 2001). It has been denoted that EBV-induced SAg expression plays a role in the long-term persistence and latency of virus in memory B cells, in the development of autoimmune diseases and in the oncogenesis mechanisms. The proteins which are identified as SAgs of HIV are Nef and gp120. It is believed that, the massive activation of CD4+ T cells (selectively with Vβ-12+, Vβ-5.3+ and Vβ-18+ TCRs) in early stages of infection and clonal deletion, anergy and apoptosis of bystander T cells in the late stages may be due to SAg property of Nef protein, as well as the other mechanisms. However there are some studies indicating that Nef does not act as a SAg (Lapatschek, et al. 2001). HIV gp120 glycoprotein is a B-cell SAg that binds to VH3-expressing B cell receptors and causes polyclonal B cell activation. In addition, binding of gp120 to IgE on the surface of basophiles and mast cells causes activation of those cells, secretion of high level proinflammatory mediators leading to allergic reactions and tissue damage. In a recent study, the depletion (anergy or deletion) of T cell populations bearing Vβ12+, Vβ13+ and Vβ17+ TCR have been shown, in patients infected with Zaire Ebola virus, whatever the clinical outcome (death or recovery), these results also suggest the presence of SAg activity. In this review article, following a brief description of the general characteristics of SAgs, virus-encoded SAgs and their roles in the diseases have been discussed.