表紙から。経口抗生物質への曝露は、マウスにおける脂質代謝機能障害および低悪性度炎症に関連した腸内微生物叢の異常を誘導する

From the Cover: Exposure to Oral Antibiotics Induces Gut Microbiota Dysbiosis Associated with Lipid Metabolism Dysfunction and Low-Grade Inflammation in Mice.

• Yuanxiang Jin
• Yan Wu
• Zhaoyang Zeng
• Cuiyuan Jin
• Sisheng Wu
• Yueyi Wang
• Zhengwei Fu

抄録

ペニシリンG（Pen G）とエリスロマイシン（Ery）は、長年の不適切な使用と過剰な使用の歴史により、環境試料から定期的に検出され、人間の健康に大きな脅威を与えている。ここでは、ペニシリンG、エリスロマイシン（Ery）またはそれらの混合物の脂質代謝および腸内細菌叢への影響を調べ、それらの毒性メカニズムをよりよく理解することを目的とした。雄のC57BL/6Jマウスを60μg/mlのPen G, Eryまたはそれらの半混合物に6週間曝露するか、または10μg/mlのPen G, Eryまたはそれらの半混合物に14週間曝露した。回復実験では、雄性マウスを60μg/mlのPen GまたはEryに2週間曝露し、その後8週間まで抗生物質を投与せずに維持した。その結果、Pen G、Ery、またはそれらの混合物への経口曝露は、肝臓における脂質蓄積、トリグリセリド（TG）レベル、遊離脂肪酸（FFA）合成、FFA輸送、TG合成に関与する主要遺伝子の発現の有意な増加を特徴とする脂質代謝機能障害を誘発することが観察された。さらに、Pen G および Ery 曝露は、血清リポ多糖類レベルの上昇および肝臓、脂肪、結腸および回腸における免疫応答を調節する主要遺伝子のアップレギュレーションによって示されるように、炎症反応を誘導した。さらに、Pen GおよびEryへの暴露は、糞便および盲腸の微生物叢の組成を急速かつ劇的に変化させた。さらに、細菌16S rRNA遺伝子のV3-V4領域のハイスループットシークエンシングにより、抗生物質で処理したマウスの盲腸マイクロバイオータにおける追加の有意な変化が明らかになった。重要なことは、抗生物質曝露によってバランスを崩した後、腸内マイクロバイオータの正常な組成を再構成するのに非常に長い時間がかかったことである。経口投与されたPen GおよびEry（特に後者）は、腸内細菌叢の不均衡を誘発し、抗生物質曝露と宿主の代謝障害および炎症とを間接的に結びつける可能性がある。

Due to a long history of improper and excessive use, Penicillin G (Pen G) and erythromycin (Ery) are regularly detected in environmental samples and pose a great threat to human health. Here, we set out to investigate effects of Pen G, Ery or their mixture on lipid metabolism and gut microbiota in order to better understand their toxicological mechanisms. Male C57BL/6J mice were exposed either to 60 μg/ml Pen G, Ery or a half mixture of both for 6 weeks or to 10 μg/ml Pen G, Ery or a half mixture of both for 14 weeks. In a recovery experiment, male mice were exposed to 60 μg/ml Pen G or Ery for 2 weeks and then maintained without antibiotics for up to 8 weeks. It was observed that oral exposure to Pen G, Ery or their mixture induced lipid metabolism dysfunction, characterized by significantly increased lipid accumulations, triglycerides (TG) levels and expression of key genes involved in free fatty acid (FFA) synthesis, FFA transport and TG synthesis in the liver. In addition, Pen G and Ery exposure induced an inflammatory response as indicated by the increase of serum lipopolysaccharide levels and the up-regulation of key genes that regulate immune responses in the liver, fat, colon and ileum. Moreover, Pen G and Ery exposure rapidly and dramatically altered the composition of the microbiota in feces and cecum. Furthermore, high throughput sequencing of V3-V4 region of bacterial 16S rRNA gene revealed additional significant changes in the cecal microbiota of antibiotics-treated mice. Importantly, it took a very long time to reconstitute the normal composition of the gut microbiota after it was imbalanced by antibiotics exposure. Orally administered Pen G and Ery (especially to the latter) can induce gut microbiota dysbiosis, which may indirectly link antibiotic exposure to host metabolic disorders and inflammation.

© The Author 2016. Published by Oxford University Press on behalf of the Society of Toxicology. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com.