加齢ゲノムにおけるエピジェネティック・ドリフト：高齢双生児コホートにおける10年間の追跡調査

Epigenetic drift in the aging genome: a ten-year follow-up in an elderly twin cohort.

抄録

背景:

加齢に関する現在のエピジェネティック研究は、被験者の年齢または年齢群と測定されたエピジェネティック・プロファイルとを相関させる横断的デザインが主流である。このような研究は、加齢過程におけるエピジェネティック変化の動的パターンに焦点を当てるよりも、むしろ年齢予測や年齢のエピジェネティック時計の構築を目的としている。

BACKGROUND: Current epigenetic studies on aging are dominated by the cross-sectional design that correlates subjects' ages or age groups with their measured epigenetic profiles. Such studies have been more aimed at age prediction or building up the epigenetic clock of age rather than focusing on the dynamic patterns in epigenetic changes during the aging process.

方法:

43組の高齢双生児コホート（摂取時年齢73-82歳）を10年間追跡し、全血検体で測定したCpG（シトシン-リン酸-グアニン）部位のDNAメチル化における個体内縦断的変化のエピゲノムワイド関連研究を行った。DNAメチル化レベルの経時的変化を示すCpGについて、生物学的パスウェイ解析と生存解析も行った。古典的双生児モデルを各CpG部位に当てはめ、DNAメチル化に対する遺伝的および環境的影響を推定した。

METHODS: We performed an epigenome-wide association study of intra-individual longitudinal changes in DNA methylation at CpG (cytosine-phosphate-guanine) sites measured in whole-blood samples of a cohort of 43 elderly twin pairs followed for 10 years (age at intake 73-82 years). Biological pathway analysis and survival analysis were also conducted on CpGs showing longitudinal change in their DNA-methylation levels. Classical twin models were fitted to each CpG site to estimate the genetic and environmental effects on DNA-methylation.

結果:

解析の結果、追跡期間中にDNAメチル化レベルが縦断的に変化した2284のCpG部位が同定された。双子モデリングにより、これらのCpG部位の90％の縦断的変化は個人固有の環境因子のみによって説明され、これらの部位の10％のみが家族性因子（遺伝または共有環境）の影響を受けていることが明らかになった。同定されたCpG部位の60％以上が、30歳から74歳の双子300人からなる独立した横断的サンプルで再現された（同じ方向、再現性P＜0.05）。再現率は、P＜1×10-07の上位53CpGで91％に達した。これらのCpGに関連する遺伝子のパスウェイ解析から、老化に関連する変性疾患の重要な分子的基盤である、細胞内シグナル伝達事象や化学的シナプス間の伝達に関与する、生物学的に意味のある遺伝子セットが同定された。

RESULTS: Our analysis identified 2284 CpG sites whose DNA-methylation levels changed longitudinally over the follow-up. Twin modelling revealed that the longitudinal change for 90% of these CpG sites was explained solely by individual unique environmental factors and only for 10% of these sites was it influenced by familial factors (genetic or shared environment). Over 60% of the identified CpG sites were replicated (same direction and replication P < 0.05) in an independent cross-sectional sample of 300 twins aged from 30 to 74 years. The replication rate went up to 91% for the top 53 CpGs with P < 1 × 10-07. Pathway analysis of genes linked to these CpGs identified biologically meaningful gene-sets involved in cellular-signalling events and in transmission across chemical synapses, which are important molecular underpinnings of aging-related degenerative disorders.

結論:

10年間追跡した老齢双生児コホートにおけるエピゲノムワイド関連研究により、高齢者の変性疾患および生存のシグナル伝達経路に主に関与する、再現性の高いエピジェネティックバイオマーカーが同定された。

CONCLUSION: Our epigenome-wide association studies on a cohort of old twins followed up for 10 years identified highly replicable epigenetic biomarkers predominantly implicated in signalling pathways of degenerative disorders and survival in the elderly.