タバコ喫煙および喫煙に関連したDNAメチル化とエピジェネティックな年齢加速との関係

Relationship of tobacco smoking and smoking-related DNA methylation with epigenetic age acceleration.

抄録

最近の研究では、DNAメチル化レベルに基づく年代バイオマーカーが同定されている。活発な喫煙は成人における様々な老化関連疾患の原因となるため、本研究では、活発な喫煙曝露がDNAメチル化年齢を加速させるかどうかを、年齢加速（AA、DNAメチル化年齢推定値の残差を年代で回帰したもの）の形で検討することを目的とした。ESTHER研究の2つの独立したサブサンプルについて、Illumina Infinium Human Methylation450 Beadchipアレイを用いて全血検体のDNAメチル化プロファイルを取得し、最近提案された2つのアルゴリズムを用いてDNAメチル化年齢を算出した。自己申告による喫煙指標（喫煙状況、累積曝露量、禁煙時間）や血清コチニン値は、いずれもAAと有意な関連を示さなかった。それどころか、150の喫煙関連CpG部位のうち66部位が、多重検定補正後（FDR＜0.05）でもAAと関連していることを確認することに成功した。さらに、これらの遺伝子座に基づいて喫煙指数（SI）を構築し、この指数とAAとの単調な用量反応関係を示した。結論として、現在および過去の喫煙暴露に関するDNAメチル化に基づく生物学的指標は、自己申告の喫煙情報や血清コチニン値ではなく、DNAメチル化と定義されたAAに関連していることが判明した。喫煙に関連したメチル化の変化とメチル化によって定義されたAAの両方において、環境ハザードに対する感受性が反映される可能性など、観察されたパターンの根底にある潜在的なメカニズムについてさらなる研究が必要である。

Recent studies have identified biomarkers of chronological age based on DNA methylation levels. Since active smoking contributes to a wide spectrum of aging-related diseases in adults, this study intended to examine whether active smoking exposure could accelerate the DNA methylation age in forms of age acceleration (AA, residuals of the DNA methylation age estimate regressed on chronological age). We obtained the DNA methylation profiles in whole blood samples by Illumina Infinium Human Methylation450 Beadchip array in two independent subsamples of the ESTHER study and calculated their DNA methylation ages by two recently proposed algorithms. None of the self-reported smoking indicators (smoking status, cumulative exposure and smoking cessation time) or serum cotinine levels was significantly associated with AA. On the contrary, we successfully confirmed that 66 out of 150 smoking-related CpG sites were associated with AA, even after correction for multiple testing (FDR <0.05). We further built a smoking index (SI) based on these loci and demonstrated a monotonic dose-response relationship of this index with AA. In conclusion, DNA methylation-based biological indicators for current and past smoking exposure, but not self-reported smoking information or serum cotinine levels, were found to be related to DNA methylation defined AA. Further research should address potential mechanisms underlying the observed patterns, such as potential reflections of susceptibility to environmental hazards in both smoking related methylation changes and methylation defined AA.