α-リポ酸は、α-チューブリンの高アセチル化を促進し、マイトファジーを介してミトコンドリアのターンオーバーをブロックします

α-Lipoic acid promotes α-tubulin hyperacetylation and blocks the turnover of mitochondria through mitophagy.

• Michael W Stoner
• Dharendra Thapa
• Manling Zhang
• Gregory A Gibson
• Michael J Calderon
• Claudette M St Croix
• Iain Scott

抄録

リジンのアセチル化は、その補酵素であるアセチル-CoAの利用可能性が代謝条件の変化に伴って変動するため、細胞の栄養状態と密接に結びついています。最近の研究では、アセチル-CoA レベルが細胞の栄養状態の指標として機能し、この代謝物の増加した豊富さは、細胞のリサイクルプログラムの誘導をブロックすることができることが実証されています。本研究では、ミトコンドリアのアセチル-CoA産生の化学的誘導剤を用いて、ミトコンドリア代謝経路、アセチル化とオートファジーの間のクロストークを調べた。ピルビン酸脱水素酵素複合体の補酵素であるα-リポ酸（αLA）で細胞を処理すると、サイトゾル内でα-チューブリンの予期せぬ過剰アセチル化が生じた。このアセチル化は、ミトコンドリアのクエン酸輸出（ミトコンドリア由来のアセチル-CoAの供給源）の薬理学的阻害によってブロックされ、α-チューブリンアセチルトランスフェラーゼ（αTAT）に依存し、細胞質ヒストン脱アセチル化酵素であるHDAC6の機能の喪失と結合していた。さらに、αLAはオートファジーに関連した経路を介した基質の流速を遅くし、PTEN-associated kinase 1 (PINK1)を介したマイトファジーを介して脱分極したミトコンドリアを除去する細胞の能力を著しく制限していることを示している。

Lysine acetylation is tightly coupled to the nutritional status of the cell, as the availability of its cofactor, acetyl-CoA, fluctuates with changing metabolic conditions. Recent studies have demonstrated that acetyl-CoA levels act as an indicator of cellular nourishment, and increased abundance of this metabolite can block the induction of cellular recycling programmes. In the present study we investigated the cross-talk between mitochondrial metabolic pathways, acetylation and autophagy, using chemical inducers of mitochondrial acetyl-CoA production. Treatment of cells with α-lipoic acid (αLA), a cofactor of the pyruvate dehydrogenase complex, led to the unexpected hyperacetylation of α-tubulin in the cytosol. This acetylation was blocked by pharmacological inhibition of mitochondrial citrate export (a source for mitochondria-derived acetyl-CoA in the cytosol), was dependent on the α-tubulin acetyltransferase (αTAT) and was coupled to a loss in function of the cytosolic histone deacetylase, HDAC6. We further demonstrate that αLA slows the flux of substrates through autophagy-related pathways, and severely limits the ability of cells to remove depolarized mitochondria through PTEN-associated kinase 1 (PINK1)-mediated mitophagy.

© 2016 The Author(s). published by Portland Press Limited on behalf of the Biochemical Society.