線虫の腸内連鎖球菌感染症に対する感受性は、脂肪代謝および上皮接合部の完全性と関連している

Caenorhabditis elegans susceptibility to gut Enterococcus faecalis infection is associated with fat metabolism and epithelial junction integrity.

抄録

背景:

腸内細菌と宿主の相互作用は、多くのヒト疾患の発症に関与しているとされているが、そのメカニズムについてはほとんど報告されていない。線虫Cenorhabditis elegansは、摂食によってヒト腸内常在菌Enterococcus faecalisのような病原性細菌に感染することができ、これらの相互作用を研究するための良いモデルとなっている。

BACKGROUND: Gut bacteria-host interactions have been implicated in the pathogenesis of numerous human diseases, but few mechanisms have been described. The genetically tractable nematode worm Caenorhabditis elegans can be infected with pathogenic bacteria, such as the human gut commensal Enterococcus faecalis, via feeding, making it a good model for studying these interactions.

研究成果:

17の候補遺伝子を用いたRNAiスクリーニングの結果、脂肪代謝のマスターレギュレーターである転写因子nhr-49をノックダウンすると、大腸菌に比べE. faecalis（および他の潜在的病原細菌）の感染時に虫の寿命が短くなることが明らかになった。nhr-49が哺乳類のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）と機能的に類似していることから、これは脂肪酸代謝と自然免疫の関連によって媒介されていることが示唆された。さらに、線虫の上皮接合部で物理的に相互作用するタンパク質をコードするdlg-1またはajm-1のいずれかをノックダウンすると、E. faecalisチャレンジ時の虫の寿命が短くなり、腸管上皮が免疫バリアとして重要であることが明らかになった。

RESULTS: An RNAi screen of 17 worm candidate genes revealed that knockdown of the transcription factor nhr-49, a master regulator of fat metabolism, shortens worm lifespan upon infection with E. faecalis (and other potentially pathogenic bacteria) compared to Escherichia coli. The functional similarity of nhr-49 to the mammalian peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) suggests that this is mediated through a link between fatty acid metabolism and innate immunity. In addition, knockdown of either dlg-1 or ajm-1, which encode physically interacting proteins in the C. elegans epithelial junction, also reduces worm lifespan upon E. faecalis challenge, demonstrating the importance of the intestinal epithelium as an immune barrier.

結論:

nhr-49、dlg-1、ajm-1の保護的役割は、腸内細菌叢、宿主の脂肪酸代謝、自然免疫、上皮接合部の完全性の間の機構的相互作用を示唆しており、ヒトの代謝性および炎症性疾患への関与と驚くほど類似している。

CONCLUSIONS: The protective roles identified for nhr-49, dlg-1, and ajm-1 suggest mechanistic interactions between the gut microbiota, host fatty acid metabolism, innate immunity, and epithelial junction integrity that are remarkably similar to those implicated in human metabolic and inflammatory diseases.