エベロリムスの臨床試験における口内炎のメタ解析：発生率および有効性との関係。

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Ann. Oncol..2016 Mar;27(3):519-25. S0923-7534(19)35592-9. doi: 10.1093/annonc/mdv595.Epub 2016-01-11.

エベロリムスの臨床試験における口内炎のメタ解析：発生率および有効性との関係。

Meta-analysis of stomatitis in clinical studies of everolimus: incidence and relationship with efficacy.

H S Rugo
G N Hortobagyi
J Yao
M Pavel
A Ravaud
D Franz
F Ringeisen
J Gallo
N Rouyrre
O Anak
R Motzer

PMID: 26759276 PMCID: PMC4769991. DOI: 10.1093/annonc/mdv595.

抄録

背景:

エベロリムスは、経口哺乳類のラパマイシン標的（mTOR）阻害剤であり、固形腫瘍や結節性硬化症複合体（TSC）の治療に使用されています。口腔粘膜の炎症である口内炎は，エベロリムスを含む mTOR 阻害薬に関連する一般的な有害事象である．我々は，エベロリムスの7つの無作為化二重盲検第3相臨床試験のデータをメタ解析し，口内炎が有効性と安全性に及ぼす臨床的影響を明らかにした．

BACKGROUND: Everolimus, an oral mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor, is used to treat solid tumors and tuberous sclerosis complex (TSC). Stomatitis, an inflammation of the mucous membranes of the mouth, is a common adverse event associated with mTOR inhibitors, including everolimus. We conducted a meta-analysis of data from seven randomized, double-blind phase 3 clinical trials of everolimus to determine the clinical impact of stomatitis on efficacy and safety.

患者と方法:

固形腫瘍試験（乳がん（BOLERO-2、BOLERO-3）、腎細胞がん（RECORD-1）、カルチノイド腫瘍（RADIANT-2）、膵臓神経内分泌腫瘍（RADIANT-3））とTSC試験（EXIST-1、EXIST-2）の安全性セットからデータをプールした。固形腫瘍試験とTSC試験のデータは別々に解析した。

PATIENTS AND METHODS: Data were pooled from the safety sets of solid tumor [breast cancer (BOLERO-2 and BOLERO-3), renal cell carcinoma (RECORD-1), carcinoid tumors (RADIANT-2), and pancreatic neuroendocrine tumors (RADIANT-3)] and TSC studies (EXIST-1 and EXIST-2). Data from solid tumor trials and TSC trials were analyzed separately.

結果:

口内炎の発生率は固形腫瘍試験で67％（973/1455例）、TSC試験で70％（110/157例）であった。口内炎のほとんどのイベントはグレード1/2であり、グレード3/4のイベントが報告されたのは患者の9％（固形腫瘍試験）と8％（TSC試験）のみであった。TSCの患者数が少なかったため、口内炎と奏効性の詳細な評価ができなかった。固形腫瘍試験では、ほとんどの最初の口内炎エピソード（89％；n = 870）がエベロリムス投与開始後8週間以内に観察された。エベロリムス開始後8週間以内に口内炎が発生した患者は、BOLERO-2試験{それぞれ8.5カ月対6.9カ月；ハザード比（HR）、0.78［95％信頼区間（CI）、0.62-1.00］}およびRADIANT-3試験{それぞれ13.9カ月対8.3カ月；HR、0.70（95％CI、0.48-1.04）}では、口内炎が発生していないエベロリムス投与患者よりも無増悪生存期間（PFS）が長かった。同様の傾向は、RECORD-1 [HR、0.90（95％CI、0.66-1.22）]およびRADIANT-2 [HR、0.87（95％CI、0.61-1.22）]で観察されたが、BOLERO-3 [HR、1.01（95％CI、0.75-1.36）]では観察されなかった。

RESULTS: The rate of stomatitis was 67% in the solid tumor trials (973/1455 patients) and 70% in the TSC trials (110/157 patients). Most stomatitis events were grade 1/2, with grade 3/4 events reported in only 9% (solid tumor trials) and 8% (TSC trials) of patients. Low TSC patient numbers prevented an in-depth evaluation of stomatitis and response. In the solid tumor trials, most first stomatitis episodes (89%; n = 870) were observed within 8 weeks of starting everolimus. Patients with stomatitis occurring within 8 weeks of everolimus initiation had longer progression-free survival (PFS) than everolimus-treated patients without stomatitis in BOLERO-2 {8.5 versus 6.9 months, respectively; hazard ratio (HR), 0.78 [95% confidence interval (CI), 0.62-1.00]} and RADIANT-3 [13.9 versus 8.3 months, respectively; HR, 0.70 (95% CI, 0.48-1.04)]. A similar trend was observed in RECORD-1 [HR, 0.90 (95% CI, 0.66-1.22)] and RADIANT-2 [HR, 0.87 (95% CI, 0.61-1.22)] but not in BOLERO-3 [HR, 1.01 (95% CI, 0.75-1.36)].

結論:

口内炎はPFSに悪影響を及ぼさず、標準的な管理ガイドラインに従ってエベロリムスを投与することが支持されました。

CONCLUSIONS: Stomatitis did not adversely affect PFS, supporting the administration of everolimus in accordance with standard management guidelines.