LKB1は、ソニックヘッジホッグが介在する顆粒細胞前駆体の増殖と顆粒細胞の移動を制御することにより、小脳の発生を制御している

LKB1 Regulates Cerebellar Development by Controlling Sonic Hedgehog-mediated Granule Cell Precursor Proliferation and Granule Cell Migration.

抄録

肝臓キナーゼB1（LKB1）遺伝子は、細胞の分化、増殖、細胞極性の確立に重要な役割を果たしている。我々は、小脳発生におけるLKB1の機能を調べるために、LKB1コンディショナルノックアウトマウス（LKB1(Atoh1) CKO）を作製した。LKB1(Atoh1)CKOマウスは運動機能障害を示した。LKB1(Atoh1)CKOマウスの小脳では、全体的に体積が大きく、小葉の数も多かった。LKB1の不活性化によって、顆粒細胞前駆体（GCP）の増殖が亢進し、顆粒細胞の移動が異常になり、単極ブラシ細胞が過剰に産生された。葉状化異常の根底にあるメカニズムを調べるため、我々はソニックヘッジホッグシグナル（Shh）の転写メディエーターであるGliタンパク質を調べ、小脳発生過程におけるGCPsの増殖と小脳葉状化を制御していることを明らかにした。変異小脳では、Gli遺伝子の発現レベルが有意に上昇していた。In vitroアッセイでは、変異小脳の培養GCPの増殖が有意に増加したのに対し、Shh阻害剤GDC-0049の存在下では変異GCPの増殖が有意に減少した。このように、LKB1(Atoh1)CKOマウスのLKB1欠損は、Shhシグナルを増強し、GCPの過剰な増殖と余分な小葉の形成をもたらした。我々は、LKB1が小脳発生過程においてShhシグナルを介してGCPの増殖を制御することにより、小脳発生を制御していることを提唱した。

The Liver Kinase B1 (LKB1) gene plays crucial roles in cell differentiation, proliferation and the establishment of cell polarity. We created LKB1 conditional knockout mice (LKB1(Atoh1) CKO) to investigate the function of LKB1 in cerebellar development. The LKB1(Atoh1) CKO mice displayed motor dysfunction. In the LKB1(Atoh1) CKO cerebellum, the overall structure had a larger volume and more lobules. LKB1 inactivation led to an increased proliferation of granule cell precursors (GCPs), aberrant granule cell migration and overproduction of unipolar brush cells. To investigate the mechanism underlying the abnormal foliation, we examined sonic hedgehog signalling (Shh) by testing its transcriptional mediators, the Gli proteins, which regulate the GCPs proliferation and cerebellar foliation during cerebellar development. The expression levels of Gli genes were significantly increased in the mutant cerebellum. In vitro assays showed that the proliferation of cultured GCPs from mutant cerebellum significantly increased, whereas the proliferation of mutant GCPs significantly decreased in the presence of a Shh inhibitor GDC-0049. Thus, LKB1 deficiency in the LKB1(Atoh1) CKO mice enhanced Shh signalling, leading to the excessive GCP proliferation and the formation of extra lobules. We proposed that LKB1 regulates cerebellar development by controlling GCPs proliferation through Shh signalling during cerebellar development.