SMPD1変異アップデート：公開されているバリアントと新規バリアントのデータベースと包括的な解析

SMPD1 Mutation Update: Database and Comprehensive Analysis of Published and Novel Variants.

• Stefania Zampieri
• Mirella Filocamo
• Annalisa Pianta
• Susanna Lualdi
• Laura Gort
• Maria Jose Coll
• Richard Sinnott
• Tarekegn Geberhiwot
• Bruno Bembi
• Andrea Dardis

抄録

ニーマンピックA型およびB型（NPA/B）疾患は、SMPD1遺伝子の変異により酸性スフィンゴミエリン酵素（ASM）の活性が欠損することで引き起こされる常染色体劣性のリソソソーム貯蔵障害である。ここでは、既に報告されているSMPD1遺伝子変異と新たに同定されたSMPD1遺伝子変異の包括的な更新レビューを提供する。そのうち、185の変異がNPA/B患者で発見されている。疾患の原因となる変異はSMPD1遺伝子に沿って等しく分布しており、そのほとんどはミスセンス変異（65.4％）またはフレームシフト変異（19％）である。世界的に最も頻繁に報告されている変異はp.R610delであり、NP病のB型表現型の減衰と明らかに関連しています。52個のSMPD1変異体のASM mRNAおよび/または酵素活性への影響についての利用可能な情報を収集し、可能な限り表現型/遺伝子型の相関関係を確立した。さらに、我々は、これまでに報告された417のSMPD1バリアントをカタログ化し、ASMタンパク質機能またはmRNAスプライシングに対するそれらのインシリコ予測された影響に関するデータを提供する、http://www.inpdr.org/genes で容易にアクセス可能な遺伝子座特異的データベースを作成した。本論文に記載された情報は、遺伝子型とフェノタイプの相関関係に関する新たな知見を提供するものであり、NPA/Bを患っている家族の診断や遺伝カウンセリングを促進する上で非常に貴重なものである。

Niemann-Pick Types A and B (NPA/B) diseases are autosomal recessive lysosomal storage disorders caused by the deficient activity of acid sphingomyelinase (ASM) because of the mutations in the SMPD1 gene. Here, we provide a comprehensive updated review of already reported and newly identified SMPD1 variants. Among them, 185 have been found in NPA/B patients. Disease-causing variants are equally distributed along the SMPD1 gene; most of them are missense (65.4%) or frameshift (19%) mutations. The most frequently reported mutation worldwide is the p.R610del, clearly associated with an attenuated NP disease type B phenotype. The available information about the impact of 52 SMPD1 variants on ASM mRNA and/or enzymatic activity has been collected and whenever possible, phenotype/genotype correlations were established. In addition, we created a locus-specific database easily accessible at http://www.inpdr.org/genes that catalogs the 417 SMPD1 variants reported to date and provides data on their in silico predicted effects on ASM protein function or mRNA splicing. The information reviewed in this article, providing new insights into the genotype/phenotype correlation, is extremely valuable to facilitate diagnosis and genetic counseling of families affected by NPA/B.

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