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ニーマン・ピック病B型（酸スフィンゴミエリン酵素欠損症）成人を対象としたオリプダーゼアルファ（組換えヒト酸スフィンゴミエリン酵素）の第I相試験における新規の初用量副作用
Novel first-dose adverse drug reactions during a phase I trial of olipudase alfa (recombinant human acid sphingomyelinase) in adults with Niemann-Pick disease type B (acid sphingomyelinase deficiency).
PMID: 25834946 DOI: 10.1038/gim.2015.24.
抄録
目的:
ニーマン・ピック病B型（NPD B）に対して、オリプダーゼアルファ（組換えヒト酸スフィンゴミエリン酵素）による酵素補充療法が開発されています。
PURPOSE: Enzyme replacement therapy with olipudase alfa (recombinant human acid sphingomyelinase) is being developed for Niemann-Pick disease type B (NPD B).
方法:
単施設、非盲検、非ランダム化、単回投与試験では、NPD Bの成人11人を対象に、オリプダーゼアルファ（0.03～1.0mg/kg）の静脈内投与の安全性が評価されました。
METHODS: A single-center, open-label, nonrandomized, single-ascending-dose trial evaluated the safety of intravenous olipudase alfa (0.03-1.0 mg/kg) in 11 adults with NPD B. Patients were monitored in the hospital for 72 h after infusion and had follow-up visits on days 14 and 28.
結果:
オリプダーゼアルファによるスフィンゴミエリンの異化産物である血漿中セラミドは，投与後6時間後，または投与後に用量依存的な上昇を示した。試験中に重篤な副作用（ADR）は発生しませんでした。炎症性バイオマーカー（高感度C反応性蛋白質、インターロイキン-8、カルシトニン）および体質症状（発熱、疼痛、悪心、嘔吐）の上昇を示す急性期反応型ADRは、0.3mg/kg以上のオリプダーゼアルファ投与後、12～24時間後に発現しました。3人の患者が高ビリルビン血症を経験した。1mg/kg投与された患者が重度の高ビリルビン血症を示したため、この試験は中止された；この患者はその後ギルバート症候群と診断された。
RESULTS: Plasma ceramide, a product of sphingomyelin catabolism by olipudase alfa, showed dose-dependent elevations by 6 h postdose, or postinfusion. No serious adverse drug reactions (ADRs) occurred during the study. Acute phase reaction-type ADRs, as evidenced by elevated inflammatory biomarkers (high-sensitivity C-reactive protein, interleukin-8, and calcitonin) and constitutional symptoms (fever, pain, nausea, and/or vomiting) emerged 12-24 h following doses ≥0.3 mg/kg olipudase alfa. Three patients experienced hyperbilirubinemia. The study was terminated after a patient dosed at 1 mg/kg exhibited severe hyperbilirubinemia; he was subsequently diagnosed with Gilbert syndrome.
結論:
NPD Bの成人におけるオリプダーゼアルファの最大許容量は0.6 mg/kgであった。初用量ADRは、蓄積されたスフィンゴミエリンの異化作用によって生成されたセラミド（またはその下流誘導体）の濃度上昇によって誘発された可能性が高い。スフィンゴミエリン蓄積物をゆっくりと異化させるための患者内投与量のエスカレーションは、NPD B 患者における初回投与 ADR を緩和するための戦略である可能性がある。
CONCLUSION: The maximum tolerated dose of olipudase alfa in adults with NPD B was 0.6 mg/kg. First-dose ADRs were likely induced by elevated concentrations of ceramide (or its downstream derivatives) generated by the catabolism of accumulated sphingomyelin. Within-patient dose escalation to slowly catabolize sphingomyelin stores may be a strategy to mitigate first-dose ADRs in patients with NPD B.Genet Med 18 1, 34-40.