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カスパーゼ11はTRPC1の分解を介してインターロイキン-1βの放出を制御する
Caspase-11 controls interleukin-1β release through degradation of TRPC1.
PMID: 24630989 PMCID: PMC4239700. DOI: 10.1016/j.celrep.2014.02.015.
抄録
カスパーゼ11は、炎症反応と細胞死の両方を制御する高誘導性のカスパーゼである。カスパーゼ-11は、カスパーゼ-1の活性化を増強することでインターロイキン1β（IL-1β）の分泌を制御し、リポ多糖（LPS）やグラム陰性菌などの非定型的なNLRP3インフルマソーム活性化因子の下流でカスパーゼ-1非依存性のピロプトーシスを誘導する。しかし、カスパーゼ11の基質は他のカスパーゼしか知られていないため、炎症制御におけるカスパーゼ11の下流機構についてはまだほとんどわかっていません。ここで、我々はカスパーゼ11の基質として、カチオン性チャネルサブユニット一過性受容体電位チャネル1（TRPC1）を同定した。TRPC1の欠損は、培養マクロファージにおけるカスパーゼ-1の切断や細胞死を調節することなく、IL-1βの分泌を増加させる。TRPC1(-/-)マウスは、腹腔内LPS注射による敗血症モデルにおいて、IL-1βの分泌量が増加することを示した。以上のことから、我々のデータは、カスパーゼ11が細胞のカチオンチャネル組成を調節することで、カスパーゼ1とは独立した方法で型破りな分泌経路を制御していることを示唆している。
Caspase-11 is a highly inducible caspase that controls both inflammatory responses and cell death. Caspase-11 controls interleukin 1β (IL-1β) secretion by potentiating caspase-1 activation and induces caspase-1-independent pyroptosis downstream of noncanonical NLRP3 inflammasome activators such as lipopolysaccharide (LPS) and Gram-negative bacteria. However, we still know very little about the downstream mechanism of caspase-11 in regulating inflammation because the known substrates of caspase-11 are only other caspases. Here, we identify the cationic channel subunit transient receptor potential channel 1 (TRPC1) as a substrate of caspase-11. TRPC1 deficiency increases the secretion of IL-1β without modulating caspase-1 cleavage or cell death in cultured macrophages. Consistently, trpc1(-/-) mice show higher IL-1β secretion in the sepsis model of intraperitoneal LPS injection. Altogether, our data suggest that caspase-11 modulates the cationic channel composition of the cell and thus regulates the unconventional secretion pathway in a manner independent of caspase-1.
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