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PDP1のTyrリン酸化は、ピルビン酸脱水素酵素複合体を制御するために、ACAT1とSIRT3の間のリクルートを切り替えます
Tyr phosphorylation of PDP1 toggles recruitment between ACAT1 and SIRT3 to regulate the pyruvate dehydrogenase complex.
PMID: 24486017 PMCID: PMC3943932. DOI: 10.1016/j.molcel.2013.12.026.
抄録
ミトコンドリアのピルビン酸脱水素酵素複合体（PDC）は、哺乳類細胞のグルコースの恒常性維持に重要な役割を果たしている。現在の理解では、PDHキナーゼ(PDK)によるピルビン酸脱水素酵素(PDH)のセリンリン酸化阻害がPDCを活性化するのに対し、PDHホスファターゼ(PDP)によるPDHの脱リン酸化がPDCを活性化すると考えられている。ここでは、PDHA1とPDP1のリジンアセチル化が、EGF刺激細胞や多様なヒト癌細胞に共通していることを報告しています。K321アセチル化はPDK1をリクルートすることでPDHA1を阻害し、K202アセチル化はPDHA1の基質を解離することでPDP1を阻害しますが、これらはいずれもがん細胞の解糖を促進し、結果として腫瘍の増殖に重要な役割を果たします。さらに、ミトコンドリアのACAT1とSIRT3がPDHA1とPDP1の上流のアセチルトランスフェラーゼと脱アセチラーゼであることを明らかにし、ACAT1のノックダウンは腫瘍の増殖を抑制することを明らかにした。さらに、PDP1 の Y381 リン酸化は SIRT3 を解離させ、ACAT1 を PDC にリクルートする。これらを合わせると、階層的で異なる翻訳後修飾が協働してPDCの分子構成を制御し、Warburg効果に寄与していることがわかります。
Mitochondrial pyruvate dehydrogenase complex (PDC) is crucial for glucose homeostasis in mammalian cells. The current understanding of PDC regulation involves inhibitory serine phosphorylation of pyruvate dehydrogenase (PDH) by PDH kinase (PDK), whereas dephosphorylation of PDH by PDH phosphatase (PDP) activates PDC. Here, we report that lysine acetylation of PDHA1 and PDP1 is common in epidermal growth factor (EGF)-stimulated cells and diverse human cancer cells. K321 acetylation inhibits PDHA1 by recruiting PDK1, and K202 acetylation inhibits PDP1 by dissociating its substrate PDHA1, both of which are important in promoting glycolysis in cancer cells and consequent tumor growth. Moreover, we identified mitochondrial ACAT1 and SIRT3 as the upstream acetyltransferase and deacetylase, respectively, of PDHA1 and PDP1, while knockdown of ACAT1 attenuates tumor growth. Furthermore, Y381 phosphorylation of PDP1 dissociates SIRT3 and recruits ACAT1 to PDC. Together, hierarchical, distinct posttranslational modifications act in concert to control molecular composition of PDC and contribute to the Warburg effect.
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