がん代謝とシステム生物学の融合ピルビン酸キナーゼのアイソフォームであるPKM2は、代謝を司るマスターレギュレーターである

Cancer metabolism meets systems biology: Pyruvate kinase isoform PKM2 is a metabolic master regulator.

• Fabian V Filipp

抄録

ピルビン酸キナーゼの活性は、緊密に織り成された制御ネットワークによって制御されている。ピルビン酸キナーゼ（PKM2）の癌胎児アイソフォームは、癌代謝のマスターレギュレーターである。PKM2は、がんの進行に寄与する、フィードフォワード、ポジティブ、ネガティブなフィードバック制御を並行して行っています。PKM2の代謝的役割に加えて、プロテインキナーゼとしての非代謝的機能、c-MYCや低酸素誘導因子1-αの転写活性化因子としての機能が、上皮成長因子受容体活性化誘導性の腫瘍形成に不可欠である。これらの生化学的活性は、アセチル化、酸化、リン酸化、プロリル水酸化、スモイル化を含むPKM2のオリゴマー状態の変化によって制御されている。代謝的に活性なPKM2四量体は、アロステリックに制御され、栄養シグナルやストレスシグナルに応答します。代謝的に不活性なPKM2二量体は核内に取り込まれ、転写を刺激するプロテインキナーゼとして機能する。ゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボローム、フラックスソームレベルでのPKM2に対するシステム生物学的アプローチにより、生体分子構造の違いが、いかにしてがん代謝のグローバルな再構築につながるかが明らかになる。癌のシステム生物学は、ワーバーグ効果を超えて、これまでにない治療の可能性を切り開いてくれます。

Pyruvate kinase activity is controlled by a tightly woven regulatory network. The oncofetal isoform of pyruvate kinase (PKM2) is a master regulator of cancer metabolism. PKM2 engages in parallel, feed-forward, positive and negative feedback control contributing to cancer progression. Besides its metabolic role, non-metabolic functions of PKM2 as protein kinase and transcriptional coactivator for c-MYC and hypoxia-inducible factor 1-alpha are essential for epidermal growth factor receptor activation-induced tumorigenesis. These biochemical activities are controlled by a shift in the oligomeric state of PKM2 that includes acetylation, oxidation, phosphorylation, prolyl hydroxylation and sumoylation. Metabolically active PKM2 tetramer is allosterically regulated and responds to nutritional and stress signals. Metabolically inactive PKM2 dimer is imported into the nucleus and can function as protein kinase stimulating transcription. A systems biology approach to PKM2 at the genome, transcriptome, proteome, metabolome and fluxome level reveals how differences in biomolecular structure translate into a global rewiring of cancer metabolism. Cancer systems biology takes us beyond the Warburg effect, opening unprecedented therapeutic opportunities.