iPS細胞からの脂肪細胞分化の遺伝子誘導ネットワークにおけるプロゲリンの阻害的役割

An inhibitory role of progerin in the gene induction network of adipocyte differentiation from iPS cells.

• Zheng-Mei Xiong
• Christina LaDana
• Di Wu
• Kan Cao

抄録

脂肪組織の部分的または完全な喪失を特徴とする脂肪ジストロフィーは、ラミネートA遺伝子の変異と関連している。ラミンA遺伝子変異体が脂肪組織の形成をどのように阻害するのかは不明である。ハッチンソン・ギルフォード早老症症候群（HGPS）は、患者が皮下脂肪の完全な喪失を示す、ラミネートA関連疾患の最も重篤な形態を示す。HGPS線維芽細胞から再プログラムしたiPSCを用いて、iPSC由来の胚性幹細胞またはiPSC由来の間葉系幹細胞から脂肪細胞の形成を誘導した。いずれの方法でも、分化後期のHGPS細胞では脂質貯蔵の欠陥が見られ、HGPS患者の表現型を忠実に再現していることがわかった。発現解析はさらに、プロゲリンはPPARγ2とC/EBPαの転写活性化を阻害したが、初期の脂肪生成レギュレータにはほとんど影響を与えなかったことを示した。我々の実験は、患者特異的iPSCsを用いたin vitroモデル化リポジストロフィーの2つの比較可能なアプローチを実証し、脂肪形成の末期分化段階でのLamin Aの制御的役割を支持するものである。

Lipodystrophies, characterized by partial or complete loss of adipose tissue, have been associated with mutations in the lamin A gene. It remains unclear how lamin A mutants interfere with adipose tissue formation. Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) presents the most severe form of lamin A-associated diseases, whose patients show a complete loss of subcutaneous fat. Using iPSCs reprogrammed from HGPS fibroblasts, we induced adipocyte formation from iPSC derived embryoid bodies or from iPSC derived mesenchymal stem cells. Both approaches revealed a severe lipid storage defect in HGPS cells at late differentiation stage, faithfully recapitulating HGPS patient phenotype. Expression analysis further indicated that progerin inhibited the transcription activation of PPARγ2 and C/EBPα, but had little effects on the early adipogenic regulators. Our experiments demonstrate two comparable approaches of in vitro modeling lipodystrophies with patient-specific iPSCs, and support a regulatory role of lamin A in the terminal differentiation stage of adipogenesis.