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原発性骨粗鬆症における間葉系幹細胞集団の転写プロファイルは明瞭であり、骨形成阻害剤の過剰発現を示す
The transcriptional profile of mesenchymal stem cell populations in primary osteoporosis is distinct and shows overexpression of osteogenic inhibitors.
PMID: 23028809 PMCID: PMC3454401. DOI: 10.1371/journal.pone.0045142.
抄録
原発性骨粗鬆症は、骨の恒常性の不均衡によって特徴づけられる加齢に伴う疾患である。この疾患の骨吸収性の側面については熱心に研究されてきたが、この症候群の代謝性の部分や骨再生における推定的な欠損についてはあまり知られていない。多能性間葉系幹細胞（MSC）は骨再生の主要な供給源である。本研究では、MSCの生物学が骨粗鬆症の病態に直接関与しているかどうかを明らかにすることを目的として、骨粗鬆症を患っている高齢者（79～94歳）のhMSC（hMSC-OP）のマイクロアレイ解析を行った。例えば、既知の骨粗鬆症関連遺伝子（LRP5, RUNX2, COL1A1）や破骨細胞形成に関与する遺伝子（CSF1, PTH1R）のmRNA発現が増加しているが、特にSclerostinやMAB21L2のようなWNTやBMPのシグナル伝達を阻害する遺伝子の発現が増加していることがわかった。これらの候補遺伝子は、骨粗鬆症性幹細胞の自己複製と分化能の本質的な欠乏を示唆している。また、高齢者ドナーのhMSC-OPと非骨粗鬆症のhMSC-oldと、約30歳若いドナーのhMSCを比較したところ、骨粗鬆症幹細胞と非骨粗鬆症幹細胞では、人生の6年目から9年目までの間に獲得される転写変化が大きく異なることが分かりました。この結果は、原発性骨粗鬆症においては、hMSC集団の転写物は、老化に関連した変化のヒントをいくつか検出したものの、非骨粗鬆症性の老化との重複はほとんどなく、異なる特徴を示していることを示唆しています。多遺伝子疾患で予想されるような顕著な個体間変異がある一方で、遺伝学的研究で知られている骨粗鬆症の感受性遺伝子の多くを同定することができた。また、新たな候補遺伝子、例えば、BMPによって誘導される転写を抑制する新規なMAB21L2を発見した。このような転写変化はエピジェネティックな変化を反映している可能性があり、これは特定の骨粗鬆症に関連した老化プロセスの一部であると考えられます。
Primary osteoporosis is an age-related disease characterized by an imbalance in bone homeostasis. While the resorptive aspect of the disease has been studied intensely, less is known about the anabolic part of the syndrome or presumptive deficiencies in bone regeneration. Multipotent mesenchymal stem cells (MSC) are the primary source of osteogenic regeneration. In the present study we aimed to unravel whether MSC biology is directly involved in the pathophysiology of the disease and therefore performed microarray analyses of hMSC of elderly patients (79-94 years old) suffering from osteoporosis (hMSC-OP). In comparison to age-matched controls we detected profound changes in the transcriptome in hMSC-OP, e.g. enhanced mRNA expression of known osteoporosis-associated genes (LRP5, RUNX2, COL1A1) and of genes involved in osteoclastogenesis (CSF1, PTH1R), but most notably of genes coding for inhibitors of WNT and BMP signaling, such as Sclerostin and MAB21L2. These candidate genes indicate intrinsic deficiencies in self-renewal and differentiation potential in osteoporotic stem cells. We also compared both hMSC-OP and non-osteoporotic hMSC-old of elderly donors to hMSC of ∼30 years younger donors and found that the transcriptional changes acquired between the sixth and the ninth decade of life differed widely between osteoporotic and non-osteoporotic stem cells. In addition, we compared the osteoporotic transcriptome to long term-cultivated, senescent hMSC and detected some signs for pre-senescence in hMSC-OP.Our results suggest that in primary osteoporosis the transcriptomes of hMSC populations show distinct signatures and little overlap with non-osteoporotic aging, although we detected some hints for senescence-associated changes. While there are remarkable inter-individual variations as expected for polygenetic diseases, we could identify many susceptibility genes for osteoporosis known from genetic studies. We also found new candidates, e.g. MAB21L2, a novel repressor of BMP-induced transcription. Such transcriptional changes may reflect epigenetic changes, which are part of a specific osteoporosis-associated aging process.