ルラシドンの受容体選択性に関する構造的洞察

Structural insight into receptor-selectivity for lurasidone.

抄録

ルラシドンは、ドーパミンD（2）、5-ヒドロキシトリプタミン5-HT（2A）および5-HT（7）受容体に高い親和性を有する新規の抗精神病薬である。ルラシドンは、体重増加、鎮静、認知障害の悪化などの副作用の原因とされるヒスタミンH（1）およびムスカリンM（1）受容体への親和性はほとんどない。私たちは、ルラシドンがなぜこのような一部のGPCRにのみ高い選択性を示すのか、またルラシドンと同じベンズイソチアゾリルピペラジン骨格を持つジプラシドンとは異なる結合プロファイルを持つのかに着目しています。そこで、受容体のホモロジーモデル、リガンドの網羅的ドッキング、分子動力学シミュレーションによる複合体の精密化により、ルラシドン-GPCR複合体の構造モデルを構築しました。その結果，D(2), 5-HT(2A), 5-HT(7) については，ルラシドン分子の中心に塩橋アンカーがあり，全体として構造的に相補的であるが， H(1), M(1) はルラシドンのノルボルナン-2，3-dicarboximide およびシクロヘキサン部分と両受容体の間で立体障害があり構造モデルが得られないことがわかった．同じ計算プロトコルで構築したオランザピンGPCRおよびジプラシドンGPCRの構造モデルとの比較から、ルラシドンはノルボルナン-2,3-ジカルボキシイミド部分の嵩高さとシクロヘキシルリンカーの剛性および嵩高さが目的のアミノ性GPCRに高い選択性を与えることが示唆されました。最後に、この構造的洞察を新規ベンズイソチアゾリルピペラジン誘導体の結合実験によって検証した。また、確立された計算機プロトコルは、複数の標的に対して所望の選択性を有する他の中枢神経系薬剤の仮想スクリーニングおよび構造に基づく薬剤設計を実現するものである。

Lurasidone is a novel antipsychotic agent with high affinity for dopamine D(2), 5-hydroxyltryptamine 5-HT(2A), and 5-HT(7) receptors. Lurasidone has negligible affinity for histamine H(1) and muscarinic M(1) receptors, which are thought to contribute to side effects such as weight gain, sedation, and worsening of cognitive deficits. Our interests focus on why lurasidone has such high selectivity for only a part of these aminergic G-protein coupled receptors (GPCRs) and the different binding profile from ziprasidone, which has the same benzisothiazolylpiperazine moiety as lurasidone. In order to address these issues, we constructed structural models of lurasidone-GPCR complexes by homology modeling of receptors, exhaustive docking of ligand, and molecular dynamics simulation-based refinement of complexes. This computational study gave reliable structural models for D(2), 5-HT(2A), and 5-HT(7), which had overall structural complementarities with a salt bridge anchor at the center of the lurasidone molecule, but not for H(1) and M(1) owing to steric hindrance between the norbornane-2,3-dicarboximide and/or cyclohexane part of lurasidone and both receptors. By comparison with the structural models of olanzapine-GPCRs and ziprasidone-GPCRs constructed using the same computational protocols, it was suggested that the bulkiness of the norbornane-2,3-dicarboximide part and the rigidity and the bulkiness of the cyclohexyl linker gave lurasidone high selectivity for the desired aminergic GPCRs. Finally, this structural insight was validated by a binding experiment of the novel benzisothiazolylpiperazine derivatives. This knowledge on the structural mechanism behind the receptor selectivity should help to design new antipsychotic agents with preferable binding profiles, and the established computational protocols realize virtual screening and structure-based drug design for other central nervous system drugs with desired selectivity for multiple targets.