マウスのMint3/Apba3遺伝子を欠失させると、マクロファージの機能が失われ、リポポリサッカライド誘発敗血症ショックに対する抵抗力が高まる

Deletion of the Mint3/Apba3 gene in mice abrogates macrophage functions and increases resistance to lipopolysaccharide-induced septic shock.

抄録

通常、ATPの生成には、ミトコンドリアでの酸化的リン酸化（OXPHOS）と解糖の2つの主要な代謝システムが用いられる。ほとんどの細胞は、正常酸素状態ではATPの産生にOXPHOSを用いるが、低酸素状態になると、エネルギー産生がOXPHOSから解糖に移行する。低酸素誘導因子-1（HIF-1）は、この代謝の変化を制御する転写因子である。一方、マクロファージは、正常な酸素環境下でも解糖系を構成的に利用してATPを生成するユニークな存在である。我々は最近、マクロファージにおいて、Mint3/APBA3が正常時にHIF-1を抑制する因子（FIH-1）を阻害し、その結果、FIH-1によるHIF-1活性の抑制が解除されることを提案した。マクロファージにおけるAPBA3の生理的機能を示すために、我々はApba3(-/-)マウスを作製した。Apba3(-/-)マウスは、明らかな肉眼的表現型を示さなかったが、LPS誘発敗血症ショックに対して有意な抵抗性を示した。変異マウスから得られたマクロファージのATPレベルは、野生型細胞の60％にまで低下しており、解糖、サイトカイン産生、運動などのATP依存性の活動が低下していた。また、ミエロイド系の細胞から特異的にAppa3遺伝子を欠失させた変異マウスを作製し、LPSによる敗血症ショックが著しく軽減されることを確認した。このように、遺伝子操作を行ったマウスを用いて、マクロファージにおけるAPBA3によるエネルギー産生の細胞タイプ特異的な制御を示した。APBA3のマクロファージにおける特異的な機能は、感染症や疾患時のマクロファージの機能異常を制御する治療法の開発につながる可能性がある。

Two major metabolic systems are usually used to generate ATP: oxidative phosphorylation (OXPHOS) in the mitochondria and glycolysis. Most types of cells employ OXPHOS for ATP production during normoxia but then shift energy production from OXPHOS to glycolysis when exposed to hypoxia. Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) is the master transcription factor regulating this metabolic shift. On the other hand, macrophages are unique in making use of glycolysis for ATP generation constitutively even during normoxia. We recently proposed that in macrophages, Mint3/APBA3 inhibits factor inhibiting HIF-1 (FIH-1) during normoxia, which in turn releases the suppression of HIF-1 activity by FIH-1. To demonstrate the physiological function of APBA3 in macrophages, we established Apba3(-/-) mice. The mutant mice presented no apparent gross phenotype but exhibited significant resistance against LPS-induced septic shock. The level of ATP in macrophages obtained from the mutant mice was reduced to 60% of the level observed in wild type cells, which in turn led to reduced ATP-dependent activities such as glycolysis, cytokine production, and motility. We also generated mutant mice with the Apba3 gene deleted specifically from cells of the myeloid lineage and confirmed that LPS-induced septic shock is mitigated significantly. Thus, we show cell type-specific regulation of energy production by APBA3 in macrophages using genetically manipulated mice. The specific function of APBA3 in macrophages might allow us to develop therapeutics to regulate aberrant macrophage function during infection and diseases.