抗アポトーシスBcl-2はプロアポトーシスBakとの効率的な複合体形成に失敗し、セレコキシブ誘導アポトーシスからの保護に失敗した

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Biochem. Pharmacol..2011 Jan;81(1):32-42. S0006-2952(10)00658-1. doi: 10.1016/j.bcp.2010.09.002.Epub 2010-09-15.

抗アポトーシスBcl-2はプロアポトーシスBakとの効率的な複合体形成に失敗し、セレコキシブ誘導アポトーシスからの保護に失敗した

Anti-apoptotic Bcl-2 fails to form efficient complexes with pro-apoptotic Bak to protect from Celecoxib-induced apoptosis.

Justine Rudner
Simon J Elsaesser
Verena Jendrossek
Stephan M Huber

PMID: 20836993 DOI: 10.1016/j.bcp.2010.09.002.

抄録

非ステロイド性抗炎症薬であるセレコキシブは、シクロオキシゲナーゼ-2の特異的な阻害剤である。阻害機能とは別に、セレコキシブはBcl-2ファミリーメンバーによって制御される内在性経路を介してアポトーシスを誘導する。Jurkat Tリンパ腫細胞では、セレコキシブでの治療は、抗アポトーシスBcl-2関連タンパク質Mcl-1の急速な減少をもたらします。Mcl-1の減少はアポトーシス誘導には十分であり、Bcl-xLの過剰発現はブロックできるが、近縁の相同体であるBcl-2はブロックできない。本研究では、Bcl-xLがアポトーシス誘導を阻害するのに対し、Bcl-2は阻害しないことを明らかにした。その結果、Bcl-2 を特異的に標的とする核内受容体 Nur77/TR3 の関与は Celecoxib によるアポトーシス誘導には関与していないことが明らかになった。驚くべきことに、Bcl-2ファミリーのBH3のみのタンパク質Bid、Bim、Pumaも必要とされなかった。しかし、Bcl-2とは異なり、Mcl-1やBcl-xLはBakを隔離し、直接の相互作用によってBakの活性化を妨げていた。このように、豊富に発現している場合、Bcl-xLはMcl-1の損失を代用することができますが、Bcl-2はBakと高親和性複合体を形成することができませんでした。

The non-steroidal anti-inflammatory drug Celecoxib is a specific inhibitor of cyclooxygenase-2. Apart from its inhibitor function, Celecoxib induces apoptosis through the intrinsic pathway which is controlled by the Bcl-2 family members. In Jurkat T lymphoma cells, treatment with Celecoxib results in a rapid decline of the anti-apoptotic Bcl-2-related protein Mcl-1. The depletion of Mcl-1 is sufficient for apoptosis induction and can be blocked by overexpression of Bcl-xL but not by the close homologue Bcl-2. The present investigation analyzed the mechanism by which Bcl-xL prevents apoptosis induction whereas Bcl-2 failed to. Our data show that the involvement of the orphan nuclear receptor Nur77/TR3 specifically targeting Bcl-2 but not Bcl-xL was not involved in Celecoxib-induced apoptosis. Surprisingly, BH3-only proteins Bid, Bim, and Puma of the Bcl-2 family were not needed either. However, unlike Bcl-2, Mcl-1, and Bcl-xL sequestered Bak preventing it from activation through a direct interaction. Thus, when abundantly expressed, Bcl-xL can substitute for the loss of Mcl-1 whereas Bcl-2, incapable of forming a high affinity complex with Bak, could not.