妊娠すると、Salmonella typhimurium に対する自然免疫抵抗力が低下し、急速に致死的な感染症に至る

Pregnancy impairs the innate immune resistance to Salmonella typhimurium leading to rapid fatal infection.

抄録

Salmonella Enterica属菌による腸チフスや胃腸炎は、世界的に増加している。妊娠は高いリスクをもたらすが、感染に対する母親の免疫がどのように変化するかは不明である。マウスでは、感受性株はS. enterica serovar typhimurium（ST）感染で7日以内に死亡するが、耐性マウス（129 x 1/SvJ）は慢性感染を起こす。我々は，通常耐性の129 x 1/SvJマウスが妊娠中にSTに感染すると，約100％の胎児死亡率と60％以上の宿主致死率を引き起こし，生存期間の中央値は6日であることを見いだした．脾臓の細菌量は妊娠中のマウスの1000倍であった。このことは、脾臓における自然免疫細胞（樹状細胞、好中球、NK細胞）の動員・拡大が減少していることと相関していた。特に、非妊娠マウスで見られた感染後の脾臓の拡大とNK細胞の活性化が、妊娠マウスでは欠落していた。特に、妊娠中のマウスでは、血清IL-12の産生が低下し、IL-6のレベルが上昇した。さらに、妊娠マウスの子宮胎盤組織では、非感染胎盤に比べてIL-6のmRNA発現が約40倍増加したが、IL-12p40の増加は認められなかった。In vivoでIL-6を阻害すると、妊娠マウスの脾臓の細菌負荷は有意に減少したが、胎児死亡は防げなかった。胎児死亡は感染の速さと相関しており、14時間後までにSTは胎盤で10(5)以上に拡大し、胎児に到達していた。したがって、STの胎盤への優先的な拡大は、炎症反応をIL-6に向け、IL-12から遠ざけ、脾臓の自然免疫細胞の動員・活性化を減少させることがもっともらしく思われた。このように、強毒性病原体は胎盤への侵入を利用して、宿主の全身的な感染抵抗性を変化させる可能性がある。

Typhoid fever and gastroenteritis caused by Salmonella enterica species are increasing globally. Pregnancy poses a high risk, but it is unclear how maternal immunity to infection is altered. In mice, susceptible strains die of S. enterica serovar typhimurium (ST) infection within 7 days whereas resistant mice (129 x 1/SvJ) develop a chronic infection. We found that virulent ST infection during pregnancy, in normally resistant 129 x 1/SvJ mice, evoked approximately 100% fetal loss and surprisingly >60% host fatality, with a median survival of 6 days. Splenic bacterial load was 1000-fold higher in pregnant mice. This correlated to a diminished splenic recruitment/expansion of innate immune cells: dendritic cells, neutrophils, and NK cells. In particular, the splenic expansion and activation of NK cells postinfection seen in nonpregnant mice was lacking in pregnancy. Most notably, pregnant-infected mice had decreased production of serum IL-12 and increased IL-6 levels. Moreover, uteroplacental tissue of pregnant-infected mice exhibited an approximately 40-fold increase in IL-6 mRNA expression relative to noninfected placenta, whereas IL-12p40 was not increased. In vivo blocking of IL-6 significantly reduced the splenic bacterial burden in pregnant mice yet failed to prevent fetal loss. Fetal demise correlated to the rapidity of infection; by 14 h, ST expanded to >10(5) in the placenta and had reached the fetus. Therefore, the preferential placental expansion of ST plausibly altered the inflammatory response toward IL-6 and away from IL-12, reducing the recruitment/activation of splenic innate immune cells. Thus, highly virulent pathogens may use placental invasion to alter systemic host resistance to infection.