マウス子宮におけるE2によるPTPとMKPの転写誘導とIGF-I経路主要成分のダウンレギュレーションの時間的解析

Temporal analysis of E2 transcriptional induction of PTP and MKP and downregulation of IGF-I pathway key components in the mouse uterus.

抄録

17β-エストラジオール（E2）は、子宮体がん、子宮内膜症、平滑筋腫と関連することがよく知られている。インスリン様成長因子I(IGF-I)は、いくつかの研究でE2の子宮刺激作用のメディエーターとして同定されているが、このメカニズムはまだよく分かっていない。本研究では、Affymetrixマイクロアレイを用いて、卵巣摘出マウスにおいて、生理的用量のE2によって子宮内で調節される遺伝子の同定を行った。E2によるゲノムプロファイルは、IGF-I経路に属する複数の遺伝子が、E2曝露後に影響を受けることを示している。制御の2つの段階が同定された。まず、0時間から6時間までは、細胞周期、成長因子、タンパク質チロシンホスファターゼ、およびMAPKホスファターゼに関与する遺伝子の発現がE2によって急速に上昇する一方、IGF-I受容体、およびMAPKおよびホスファチジルイノシトール3キナーゼ経路のいくつかの遺伝子の発現は低下する。その後、すなわち6時間から24時間の間に、トランスポーターとペプチダーゼ／プロテアーゼは刺激され、一方、防御関連遺伝子はE2によって異なる制御を受けた。最後に、細胞構築遺伝子は後に調節される。本データは、生理的用量のE2が24時間以内に、子宮栄養効果を促進する一連の転写イベントを誘導することを示している。これらのうち、E2を介したIGF-I経路の活性化は、子宮発育促進効果において極めて重要な役割を果たしているようである。さらに、タンパク質チロシンホスファターゼとMAPKホスファターゼは、異なる段階でIGF-I経路を標的とすることにより、エストロゲンによる子宮栄養作用を調節していると考えられる。

17beta-Estradiol (E2) is well known to be associated with uterine cancer, endometriosis, and leiomyomas. Although insulin-like growth factor I (IGF-I) has been identified as a mediator of the uterotrophic effect of E2 in several studies, this mechanism is still not well understood. In the present study, identification of the genes modulated by a physiological dose of E2, in the uterus, has been done in ovariectomized mice using Affymetrix microarrays. The E2-induced genomic profile shows that multiple genes belonging to the IGF-I pathway are affected after exposure to E2. Two phases of regulation could be identified. First, from 0 to 6 h, the expression of genes involved in the cell cycle, growth factors, protein tyrosine phosphatases, and MAPK phosphatases is quickly upregulated by E2, while IGF-I receptor and several genes of the MAPK and phosphatidylinositol 3-kinase pathways are downregulated. Later, i.e., from 6 to 24 h, transporters and peptidases/proteases are stimulated, whereas defense-related genes are differentially regulated by E2. Finally, cytoarchitectural genes are modulated later. The present data show that a physiological dose of E2 induces, within 24 h, a series of transcriptional events that promote the uterotrophic effect. Among these, the E2-mediated activation of the IGF-I pathway seems to play a pivotal role in the uterotrophic effect. Furthermore, the protein tyrosine phosphatases and MAPK phosphatases are likely to modulate the estrogenic uterotrophic action by targeting, at different steps, the IGF-I pathway.