中等度から重度の喘息における必要に応じて吸入されるβ2-アドレナリン受容体アゴニスト：現在の推奨事項

As-needed inhaled beta2-adrenoceptor agonists in moderate-to-severe asthma: current recommendations.

• Donald W Cockcroft

抄録

かつては24時間気管支拡張のために推奨されていた中等度作用型吸入β2-アゴニスト（例：アルブテロール[サルブタモール]）は、現在では必要に応じてのみ使用することが推奨されている。ガイドラインでは、喘息は抗炎症性の治療戦略でコントロールされるべきであり、吸入β2-アゴニストを必要に応じて必要とする頻度は少ない；理想的には週に数回以下、運動時には1日1回まで、夜間には使用しないようにすべきであると助言されている。これらの推奨事項は、喘息が主に炎症性疾患であり、治療の主要な推進力は抗炎症性であるべきであるという認識に基づいており、環境制御と吸入コルチコステロイド（ICS）、ロイコトリエン受容体拮抗薬、および場合によっては経口テオフィリンと吸入クロモン；クロモンにはクロモリンナトリウム（クロモジルク酸ナトリウム）とネドクロミルが含まれる；というものである。これが、吸入β2-アゴニストのパラダイムの必要に応じた不定期処方の背後にある第一の根拠であるが、吸入β2-アゴニストの定期的な（または必要に応じた頻繁な）使用で見られるいくつかの有害な効果がある。これらには、気管支拡張薬への耐性、特に気管支保護効果、アレルゲンに対する気道反応性の増加、喘息コントロールの悪化、そしておそらく最も重要なことは、過小治療につながる優れた症状緩和剤への過度の依存が含まれる。これらのいずれかまたはすべてが、吸入β2アゴニストの過剰使用と喘息による死亡との間に示された用量反応関係の原因となる可能性がある。少なくとも中等度の重度の喘息を持つ多くの患者を対象としたいくつかの対照臨床試験では、必要に応じて吸入β2-アゴニストを定期的に使用することが、必要に応じて吸入β2-アゴニストを使用する場合と比較して明らかな利点があることを示すことができなかった。一方、明らかな利点がないにもかかわらず、アルブテロール1000〜1200μg/日の定期使用は忍容性が高く、合理的に安全であるようである。喘息が必要に応じて、頻度の低い吸入β2-アゴニストを用いて治療される場合、β2-アゴニストの必要量は、喘息が十分にコントロールされているかどうかの有用なマーカーとなる。吸入β2-アゴニストが過度に頻繁に必要とされる場合（すなわち喘息が十分にコントロールされていない場合）、ICSの遵守を確認した後、最も一般的な戦略は、1日2回の長時間作用型吸入β2-アゴニストのうちの1つを追加することである。利用可能なエビデンスに基づいて、中等度から重度の喘息患者には、必要に応じて中間作用型の吸入β2-アゴニストを投与する治療法が適切であると考えられる。

Intermediate-acting inhaled beta2-agonists (e.g. albuterol [salbutamol]), once recommended for round-the-clock bronchodilation, are now recommended to be used exclusively as-needed. Guidelines advise that asthma should be controlled with anti-inflammatory therapeutic strategies so that the as-needed requirement for inhaled beta2-agonists should be infrequent; ideally less than several times per week, up to once a day for exercise, and none at night. These recommendations are based upon the recognition that asthma is primarily an inflammatory condition and that the major thrust of therapy should be anti-inflammatory, including environmental control and administration of inhaled corticosteroids (ICS), leukotriene-receptor antagonists, and possibly oral theophylline and inhaled cromones; the cromones include cromolyn sodium (sodium cromogylcate) and nedocromil. While this is the primary rationale behind the as-needed infrequent prescription of the inhaled beta2-agonist paradigm, there are a number of detrimental effects that can be seen with regularly scheduled (or frequent as-needed) use of inhaled beta2-agonists. These include tolerance to the bronchodilator and particularly the bronchoprotective effects, increased airway responsiveness to allergen, worsened asthma control, and, probably most importantly, over-reliance on an excellent symptom reliever leading to undertreatment. Any or all of these could be responsible for the demonstrated dose-response relationship between inhaled beta2-agonist overuse and death from asthma. Several controlled clinical trials, which have included many patients with at least moderately severe asthma, have failed to demonstrate any obvious advantage to the regular scheduled use of inhaled beta2-agonists compared with as-needed inhaled beta2-agonists. On the other hand, despite no obvious advantage, regular use of albuterol 1000-1200 microg/day appears to be well tolerated and reasonably safe. When asthma is treated using an as-needed, infrequent inhaled beta2-agonist, the requirements for beta2-agonists become a useful marker of whether or not the asthma is adequately controlled. When inhaled beta2-agonists are required inordinately frequently (i.e. when asthma is not adequately controlled), after ensuring compliance with ICS, the most common strategy is to add one of the long-acting inhaled beta2-agonists twice daily. On the basis of the available evidence, the as-needed intermediate-acting inhaled beta2-agonist therapeutic strategy appears appropriate for patients with moderate-to-severe asthma.